Долгая жизнь с муковисцидозом

Аминогликозиды слабо связываются с белками плазмы и элиминируются через почки посредством клубочковой фильтрации. До 15 % отфильтрованной дозы реабсорбируется проксимальным канальцем с помощью насыщаемого механизма, что при превышении его возможностей приводит к нарушению функции лизосом за счет связывания с мембранами щеточной каймы с последующим апоптозом клеток. Нефротоксичность аминогликозидов является дозолимитирующим свойством, и, к сожалению, токсические уровни близки к терапевтическому диапазону. Они могут вызвать острое повреждение почек. Хотя такие эпизоды редко наблюдают при ингаляционной терапии[454 - Hoffmann IM, Rubin BK, Iskandar SS, et al. Acute renal failure in cystic fibrosis: association with inhaled tobramycin therapy. Pediatr Pulmonol 2002; 34: 375-7.], их относительно часто отмечают при внутривенном введении[455 - Al-Aloul M, Miller H, Stockton P, et al. Acute renal failure in CF patients chronically infected by the Liverpool epidemic Pseudomonas aeruginosa strain (LES). J Cyst Fibros 2005; 4:197–201.][456 - Al-Aloul M, Miller H, Alapati S, et al. Renal impairment in cystic fibrosis patients due to repeated intravenous aminoglycoside use. Pediatr Pulmonol 2005; 39: 15–20.]. Повторное применение аминогликозидов также коррелирует с хронической почечной недостаточностью, поскольку количество нефронов определено генетически (у человека в среднем 1 миллион на почку), и поврежденные нефроны не могут регенерировать (нефрогенез завершается к 36 неделям беременности). Исследования показали корреляцию между пожизненным применением аминогликозидов и ухудшением функции почек[457 - Al-Aloul M, Miller H, Stockton P, et al. Acute renal failure in CF patients chronically infected by the Liverpool epidemic Pseudomonas aeruginosa strain (LES). J Cyst Fibros 2005; 4:197–201.]. В прошлом, особенно в педиатрии, часто практиковалась стандартная терапия антисинегнойными антибиотиками, включая аминогликозид, которые вводили внутривенно через каждые три месяца, пытаясь поддержать функцию легких и предотвратить обострения болезни легких. Это увеличивало экспозицию указанным токсичным препаратам в течение жизни и обусловливало риск более интенсивного развития устойчивости[458 - Coifu O, Giwercman B, Pederssen SS, et al. Development of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa during two decades of antipseudomonal treatment at the Danish Cystic Fibrosis Centre. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand 1994; 102:674-80.]. При большей продолжительности жизни пациентов такая практика является очень спорной, в частности, поскольку не было определенно показано, что она обеспечивает дополнительное преимущество по сравнению с более реактивным подходом (т. е. лечение только при возникновении обострения болезни легких)[459 - Breen L, Aswani N. Elective versus symptomatic intravenous antibiotic therapy for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 7: CD002767.], и поскольку такая практика может коррелировать с более высокой смертностью[460 - Elborn JS, Prescott R, Stack B, et al. Elective versus symptomatic antibiotic treatment in cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa infection of the lungs. Thorax 2000; 55: 355-8.]. У разных аминогликозидов токсичность варьируется. Например, гентамицин, ранее часто использовавшийся в педиатрической практике для лечения MB, является более нефротоксичным, чем другие аминогликозиды. Его структура (два аминосахара, соединенных с гексозным ядром) уменьшает его способность всасываться, и его последующее накопление усиливает некроз канальцев и в конечном итоге – нарушение функции почек[461 - Edson RS, Terrell CL The aminoglycosides. Mayo Clin Proc 1999; 74: 519-28.]. Его не следует применять у пациентов, страдающих MB, для которых предпочтителен тобрамицин.

Стратегии для уменьшения нефротоксических эффектов аминогликозидов включают изменение схем назначения и/или одновременное применение ренопротективных препаратов. Что касается выбора доз, то увеличение интервала между введениями снижает базальные уровни аминогликозидов в сыворотке и накопление лекарства в почке, при этом теоретически по-прежнему сохраняется возможность достижения высоких пиковых уровней в сыворотке и постантибиотического эффекта для усиления уничтожения бактерий[462 - Prayle A, Watson A, Fortnum H, et al. Side effects of aminoglycosides on the kidney, ear and balance in cystic fibrosis. Thorax 2010:65:654-6.]. В одном исследовании показано, что менее частое введение препарата в течение суток так же эффективно, как и назначение три раза в сутки[463 - Adeboyeku D, Jones AL, HodsonME. Twice vs three-times daily antibiotics in the treatment of pulmonary exacerbations of cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2011; 10:25–30.], при меньшей выраженности острого повреждения почек у детей (на основании маркеров в моче)[464 - Smyth A, Tan KH, Hyman-Taylor P et al. Once versus three-times daily regimens of tobramycin treatment for pulmonary exacerbations of cystic fibrosis – the TOPIC study: a randomised controlled trial. Lancet 2005; 365: 573-8.]. Что касается ренопротекторной терапии, то средства, которые конкурируют за места связывания в почках, могут уменьшить токсические эффекты аминогликозидов, вводимых внутривенно. Одним из таких лекарств является фосфомицин (1,2-эпоксипропилфосфоновая кислота), который хорошо переносится пациентами, страдающими MB[465 - Mirakhur A, Gallagher MJ, Ledson MJ, et al. Fosfomycin therapy for multiresistant Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2003; 2: 19–24.], но еще не нашел широкого применения во многих центрах лечения MB; препарат также обладает дополнительным преимуществом в виде наличия выраженного антисинегнойного эффекта. Ранее проведенное исследование показало, что он уменьшает острое повреждение почек при использовании одновременно с вводимым внутривенно тобрамицином для лечения обострений при MB[466 - Al-Aloul M, Ledson M, Walshaw MJ. Renoprotective effect of fosfomycin in the treatment of multiresistant Pseudomonas aeruginosa in CF. Thorax 2004; 59: 334-6.].

1.1.2. Токсические эффекты, вызывающие вестибуло-кохлеарные нарушения

Аминогликозиды захватываются большинством типов клеток во внутреннем ухе и могут вызывать вестибулокохлеарные нарушения. Точный механизм остается неизвестным, но, вероятно, он связан с процессом окисления. Значимые уровни в сыворотке наблюдаются при внутривенной терапии, тогда как при ингаляции препаратов отмечены редкие случаи осложнений, вызванных вестибулярными[467 - Edson RS, Brey RH, McDonald TJ, et al. Vestibular toxicity due to inhaled tobramycin in a patient with renal insufficiency. Mayo Clin Proc 2004; 79: 1185-91.] и преходящими кохлеарными (шум в ушах)[468 - Ramsey BW, Pepe MS, QuanJM, et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group. N Engl J Med 1999; 340: 23–30.] нарушениями. При внутривенном введении лекарств острые вестибулярные эффекты (головокружение) коррелируют с высокими пиковыми уровнями; по этой причине внутривенные болюсные инъекции следует выполнять в течение нескольких минут. Повреждение улитки развивается медленнее и незаметно и является необратимым, причем вначале оно приводит к потере слуха на высокие частоты. Хотя показатели заболеваемости не определены, аудиометрия на высоких частотах и измерение отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения у детей указывают на то, что данными нарушениями могут страдать до 21 % пациентов[469 - Mulheran M, Degg C, Burr S, et al. Occurrence and risk of cochleotoxicity in cystic fibrosis patients receiving repeated highdose aminoglycoside therapy. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 2502-9.], хотя в других исследованиях эффект не был подтвержден[470 - Hennig S, McKay K, Vidmar S, et al. Safety of inhaled (Tobi®) and intravenous tobramycin in young children with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2014; 13: 428-34.]. У некоторых субъектов также может иметь место генетическая предрасположенность к ототоксичности, независимо от их статуса в отношении MB[471 - Conrad DJ, Stenbit AE, Zettner EM, et al. Frequency of mitochondrial 12S ribosomal RNA variants in an adult cystic fibrosis population. Pharmacogenet Genomics 2008; 18: 1095-102.]. Поскольку больные MB становятся старше, эта проблема требует большего контроля, так как точная заболеваемость в крупных популяциях взрослых неизвестна.

1.2. Коломицин

Коломицин представляет собой катионный циклический полипептид (иногда называемый полимиксином Е). Препарат проявляет бактерицидный эффект в отношении многих грамотрицательных патогенных микроорганизмов, включая P. aeruginosa, и резистентность бактерий к нему является низкой, поскольку его уничтожающее действие является преимущественно физико-химическим. Препарат широко используют в ингаляционной форме для подавления хронической псевдомонадной инфекции при MB, при этом системная абсорбция является очень низкой, и побочные эффекты ограничиваются острой непереносимостью в дыхательных путях. Препарат можно вводить внутривенно в форме коломицина сульфометата, который экскретируется главным образом через почки. Ранние исследования с применением больших доз (до 26 мегаединиц [ME] в сутки) показали значимые побочные эффекты в отношении почек и нейротоксические побочные эффекты[472 - Price DJE, Graham Dl. Effects of large doses of colistin sulphomethate on renal function. Br Med J 1970; 4: 525-7.][473 - Koch-wester J, Sidel VW, Federman EB, et al. Adverse effects of sodium colistimethate: manifestations and specific reaction rates during 317 courses of therapy. Ann Intern Med 1970; 72: 857-68.], но в настоящее время при MB коломицин применяют в намного меньших дозах (до 6 мегаединиц в сутки), при этом острые побочные эффекты обычно являются преходящими[474 - Ledson MJ, Gallagher MJ, Cowperthwaite C, et al. Four years' experience of intravenous colomycin in an adult cystic fibrosis unit. Eur Respir J 1998; 12: 592-4.]. Однако препарат может усиливать нефротоксический эффект аминогликозидов, вводимых внутривенно, и поэтому комбинированную терапию следует проводить с осторожностью.

1.3. Ингаляционные антибиотики

До сих пор в настоящей главе основное внимание уделялось лечению обострений болезни легких антибиотиками, вводимыми внутривенно. Однако ингаляционные (распыляемые) антибиотики являлись основой борьбы с хронической инфекцией, вызванной P. aeruginosa, при MB в течение десятилетий, причем имеются убедительные доказательства их эффективности[475 - Ramsey BW, Pepe MS, QuanJM, et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group. N Engl J Med 1999; 340: 23–30.]. Раннее начало длительной антисинегнойной ингаляционной терапии уменьшает потребность во внутривенном введении антибиотиков в целом и поэтому должно снижать токсичность препаратов, вводимых внутривенно (в особенности аминогликозидов)[476 - Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, et al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. J Cyst Fibros 2014; 13Suppl 1:S23-42.]. Также имеются данные, указывающие на то, что они могут быть полезными при лечении острых обострений[477 - Al-Aloul M, Nazareth D, Walshaw M. Nebulized tobramycin in the treatment of adult CF pulmonary exacerbations. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2014; 27: 299–305.]. Поскольку концентрация лекарства в мокроте значительно выше, чем при внутривенном введении, такой подход является привлекательным, особенно потому, что в данном случае имеет место минимальная системная абсорбция и поэтому меньше вероятность нарушения функции почек.

Но одним из основных недостатков распыляемых препаратов является медленная доставка и другие практические проблемы (например, очистка оборудования), что может значительно повлиять на приверженность к лечению. В настоящее время имеются препараты антисинегнойных антибиотиков коломицина и тобрамицина в виде сухого порошка, которые обладают преимуществом, состоящим в простоте применения по сравнению с распыляемыми антибиотиками. Показано, что они повышают приверженность к лечению[478 - Harrison MJ, McCarthy M, Fleming C, et al. Inhaled versus nebulised tobramycin: a real world comparison in adult cystic fibrosis (CF). J Cyst Fibros 2014; 13: 692-8.]. Побочные эффекты ограничиваются местным раздражением дыхательных путей, и эта форма доставки будет использоваться все шире, по мере того как станут доступными другие разрабатываемые антибиотики.

2. Противовоспалительные препараты

2.1. Стероиды

Противовоспалительный эффект кортикостероидов при поражении легких при MB хорошо изучен[479 - Cheng K, Ashby D, Smyth R. Oral steroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD000407]. Несмотря на достаточные свидетельства, подтверждающие гипотезу о том, что стероиды замедляют прогрессирование воспалительного заболевания легких, их длительное применение остается ограниченным по причине развития побочных эффектов (например, остеопороза, ограничения роста, сахарного диабета[480 - Scheuing N, Holl RW, Dockter G, et al. Diabetes in cystic fibrosis: multicenter screening results based on current guidelines. PloSOne2013;8:e81545.][481 - Haworth CS. Impact of cystic fibrosis on bone health. Curr Opin Pulm Med 2010; 16: 616-22.]). В большинстве рекомендаций и руководств не советуют их применять[482 - Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, et al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. J Cyst Fibros 2014; 13Suppl 1:S23-42.][483 - Flume PA, O'Sullivan BP, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 957-69.], за исключением особых показаний, таких как аллергический бронхопульмональный аспергиллез (АБПА).

2.2. Нестероидные противовоспалительные препараты

Показано, что применение ибупрофена в качестве нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) замедляет снижение функции легких у детей[484 - Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, et al. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic], и его назначение рекомендовано Фондом муковисцидоза у детей (в возрасте 6-17 лет) с объемом форсированного выдоха в 1 секунду более 60 % от прогнозируемого[485 - Flume PA, O'Sullivan BP, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 957-69.]. В самых последних рекомендациях Европейского общества муковисцидоза по наилучшему оказанию помощи был сделан вывод о том, что ибупрофен следует применять только при одновременном специфическом мониторинге. Однако препарат не применяют широко по причине ощутимого беспокойства относительно побочных эффектов, хотя осложнения даже при назначении высоких доз не были значимыми[486 - Lands LC, Stanojevic S. Oral nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy for lung disease in cystic fibrosis. Cochrane Database System Rev 2013; 6: CD001505.]. Важно, что как положительные, так и нежелательные эффекты у взрослых неизвестны, что особенно важно, поскольку у взрослых в целом наблюдается высокая частота осложнений, связанных с применением НПВП (например, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и почек).

2.3. Азитромицин

Показано, что азитромицин оказывает положительное влияние у пациентов, страдающих MB, вероятно, в результате комбинированного эффекта на инфекцию и воспаление. Известно, что у пациентов с хронической инфекцией, вызванной P. aeruginosa, поддерживающая терапия азитромицином в низких дозах улучшает функцию легких и уменьшает частоту и выраженность обострений заболевания легких[487 - Southern KW, Barker PM, Solis-Moya A, et al. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD002203.]; и препарат рекомендован в качестве стандартного лечебного средства. Даже при отсутствии инфекции, вызванной P. aeruginosa, наблюдали положительный эффект, состоявший в уменьшении частоты и выраженности обострений[488 - Saiman L, Anstead M, Mayer-Hamblett N, et al. Effect of azithromycin on pulmonary function in patients with cystic fibrosis uninfected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA 2010; 303: 1707-15.], хотя результаты тестов для оценки функции легких остались без изменения. Сохраняется обеспокоенность относительно длительности эффекта и индуцирования устойчивости других бактерий, но эти вопросы до настоящего времени не были достаточно обоснованы клиническими данными[489 - Hansen CR, Pressler T, Koch C, et al. Long-term azithromycin treatment of cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa infection; an observational cohort study. J Cyst Fibros 2005;4:35–40.].

3. Препараты для уменьшения образования слизи / облегчения удаления мокроты

Поскольку слизистый секрет повышенной вязкости вносит значительный вклад в болезнь легких при MB, препараты для устранения этого симптома и/или облегчения удаления мокроты являются неотъемлемой частью терапии MB. Распыляемая дорназа альфа (ДНаза) доступна в течение более 20 лет, и до настоящего времени не отмечено случаев развития специфических осложнений, связанных с возрастом или длительностью лечения. Другие средства, такие как распыляемый гипертонический солевой раствор и ингаляционный маннитол, разработаны относительно недавно.

3.1. Дорназа

Дорназа альфа обладает доказанным муколитическим и противовоспалительным эффектом и улучшает функцию легких у пациентов, страдающих MB. Препарат обычно хорошо переносится, не связан со значимым числом долгосрочных осложнений, обусловленных лечением, и безопасен как для детей, так и для взрослых[490 - McKenzie SG, Chowdhury S, Strandvik B, et al. Dornase alfa is well tolerated: data from the epidemiologic registry of cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2007; 42: 928-37.].

3.2. Осмотические препараты – гипертонический солевой раствор и маннитол

Дыхательные пути при MB дегидратированы, и поэтому ингаляция гипертонических препаратов увеличивает содержание воды в слое жидкости на поверхности дыхательных путей, что приводит к улучшению мукоцилиарного клиренса. Показано, что гипертонический солевой раствор (7 %)[491 - Elkins MR, Robinson M, Rose BR, et al. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 2006; 354: 229-40.] и маннитол[492 - Aitken ML, Bellon G, De Boeck K, et al. Long-term inhaled dry powder mannitol in cystic fibrosis: an international randomized study. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: 645-52.] являются эффективными, и эти препараты широко используют по причине их эффективности, а также отчасти – из-за низкой стоимости лечения ими. Оба препарата имеются в ингаляционной форме, но их следует применять только после предварительного использования бронходилататора, поскольку они могут действовать как вещества, раздражающие бронхи. Сначала необходимо провести исследование переносимости.

4. Другие препараты

4.1. Бронходилататоры

Для лечения пациентов, страдающих MB, регулярно применяют бронходилататоры всех типов, хотя имеется мало свидетельств относительно их терапевтической или прогностической ценности[493 - Colombo JL. Long-acting bronchodilators in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2003; 9: 504-8.]. О долгосрочных осложнениях, специфических для MB, не сообщалось. Появляются новые данные, которые указывают на то, что могут быть полезны препараты, воздействующие на мускариновые рецепторы, такие как тиотропий[494 - Bradley JM, Koker P, Deng Q, et al. Testing two different doses of tiotropium Respimat® in cystic fibrosis: phase 2 randomized trial results. PloS One 2014; 9: e106195.].

4.2. Средства, способствующие пищеварению, и питательные вещества

У пациентов с недостаточностью поджелудочной железы используют панкреатические ферменты в больших дозах. Крайне высокие дозы могут коррелировать с развитием фиброзирующей колонопатии – редкого, но угрожающего клинического состояния, не реагирующего на простое уменьшение дозы[495 - FitzSimmons SC, Burkhart GA, Borowitz D, et al. High-dose pancreatic-enzyme supplements and fibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis. N Engl J Med 1997; 336: 1283-9.]. Его можно предотвратить, если не превышать общую дозу ферментов, равную 10000 липазных единиц/кг/ сут[496 - Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibros 2002; 1: 51–75.]. У пациента, получающего неадекватную дозу, может возникнуть осложнение в форме синдрома дистальной кишечной непроходимости – состояния, вызываемого сгустившимся фекальным веществом, частично или полностью закупоривающим кишку[497 - Houwen RH, van der Doef HR Sermet I, et al. Defining DIOS and constipation in cystic fibrosis with a multicentre study on the incidence, characteristics, and treatment of DIOS. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 50: 38–42.]. Другие аспекты лечения, касающиеся питания, включают дополнительное назначение жирорастворимых витаминов (A, D, Е и К); все эти препараты очень хорошо переносятся, и подтвержденные специфические долгосрочные осложнения отсутствуют. Вероятно, наиболее признанной проблемой является прием недостаточной дозы по причине слабой приверженности к лечению, что является проблемой, которая относится ко всем возрастным группам.

5. Новые средства и возникающие проблемы

5.1. Мутационноспецифические препараты

Долгосрочные осложнения, связанные с этой новой группой препаратов, пока невозможно полностью описать. Ивакафтор представляет собой первый и в настоящее время единственный препарат в данной группе, который подлежит лицензированию. Имеются данные по его безопасности и эффективности в течение до 144 недель у пациентов, несущих по крайней мере одну мутацию G551D, что указывает на устойчивую эффективность и хорошую переносимость до этого момента времени[498 - McKone EF Borowitz D, Drevinek R et al. Long-term safety and efficacy of ivacaftor in patients with cystic fibrosis who have the Gly551Asp-CFTR mutation: a phase 3, open-label extension study (PERSIST). Lancet Respir Med 2014; 2: 902-10.]. Рекомендован мониторинг уровней печеночных ферментов в сыворотке через 1 месяц после начала лечения ивакафтором, через каждые 3 месяца в течение первого года и затем – один раз в год.

5.2. Возникающие проблемы

Имеется мало данных касательно межлекарственных взаимодействий, специфических для популяции пациентов, страдающих MB, хотя применяемые высокие дозы некоторых препаратов могут коррелировать с повышенным риском осложнений. Общей философией при MB всегда являлось добавление нового средства к уже используемым препаратам. Положительные или отрицательные взаимодействия не всегда возможно прогнозировать, хотя синергический эффект некоторых антибиотиков является примером, когда дополнительные лекарственные препараты приносят пользу. Однако фиксируются случаи, когда такая философия может привести к неблагоприятному эффекту. Например, в недавнем ретроспективном исследовании было выявлено потенциальное взаимодействие между распыляемым тобрамицином и азитромицином, принимаемым внутрь, проявляющееся в снижении эффективности[499 - NickJA, Moskowitz SM, Chmiel JF et al. Azithromycin may antagonize inhaled tobramycin when targeting Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. Ann Am Thorac Soc 2014; 11: 342-50.]. Другим примером является все более широкое использование триазолов для лечения грибковых заболеваний. Известно, что триазолы взаимодействуют с ингаляционными кортикостероидами и потенциально могут вызвать недостаточность надпочечников, поэтому при широком применении ингаляционных кортикостероидов это осложнение рискует стать более распространенным[500 - Skov M, Main KM, Sillesen IB, et al. Iatrogenic adrenal insufficiency as a side-effect of combined treatment of itraconazole and budesonide. Eur Respir J 2002; 20: 127-33.][501 - Gilchrist FJ, Cox KJ, Rowe R, et al. Itraconazole and inhaled fluticasone causing hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression]. Наконец, хотя новая эра препаратов, применяемых при специфических мутациях, является очень перспективной, ранние данные, полученные in vitro, указывают на возможность существования значимых межлекарственных взаимодействий при длительном лечении. Сведения, полученные при изучении первичного респираторного эпителия человека, показали, что длительное лечение ивакафтором аннулирует эффект лумакафтора (исследуемый мутационноспецифический препарат) в культурах, гомозиготных по F508del[502 - CholonDM,QuinneyNL, Fulcher ML, et al. Potentiator ivacaftor abrogates pharmacological correction of DeltaF508 CFTR'm cystic fibrosis. Sci Transl Med 2014; 6: 246ra96.]. Это и другие доклинические исследования показывают, что длительное лечение комбинацией мутационноспецифических препаратов может дать непредвиденные и непрогнозируемые результаты[503 - Veit G, Avramescu RG, Perdomo D, et al. Some gating potentiators, including VX-770, diminish DeltaF508-CFTR functional expression. Sci Transl Med 2014; 6: 246ra97.].

Заключение

За последние несколько десятилетий арсенал средств для лечения MB колоссально расширился, что привело к значимому увеличению продолжительности жизни пациентов. Этот положительный эффект принес с собой новый комплекс проблем, включающий увеличение частоты осложнений, вызванных лекарствами, межлекарственных взаимодействий и лечебной нагрузки. В эру препаратов, применяемых при специфических мутациях, может существовать реальная возможность уменьшить лечебную нагрузку и бросить вызов философии добавления новых лекарств к уже используемым препаратам; однако этот уровень еще не достигнут. Между тем разумное применение препаратов, имеющихся в настоящее время, и тщательный мониторинг на предмет развития побочных эффектов, вызванных лекарствами, будут продолжать оставаться приоритетами.

Глава 7

Помощь пациентам, страдающим МВ, в конце жизни

Dorota Sands, Lieven J. Dupont

Введение

Поражение легких при муковисцидозе является наиболее частой причиной заболеваемости и смертности у людей, страдающих этой болезнью. Такие симптомы, как одышка, беспокойство, кашель и боль, обычно снижают качество жизни, и у пациентов наблюдаются повторные резкие обострения с вариабельным и иногда лишь частичным восстановлением, несмотря на интенсивное лечение. У некоторых пациентов трансплантация легких дает надежду на увеличение продолжительности и качества жизни, но эта надежда зависит от доступности донорского органа, пригодности реципиента и осложнений после трансплантации. Из-за этих проблем точное прогнозирование продолжительности жизни по времени при MB остается затруднительным, и большинство пациентов умирают от своей болезни в условиях стационара. Непредсказуемость исходов в будущем может порождать психологический дистресс, тревогу и депрессию, которые в свою очередь вносят дополнительную сложность в обеспечение поддерживающего лечения. В настоящей главе описаны проблемы, связанные с обеспечением эффективной помощи пациентам, страдающим MB, в конце жизни, и обсуждается мультидисциплинарный подход, необходимый для удовлетворения физических и психологических потребностей пациентов и их семей на этой трудной стадии.

1. Модель оказания помощи в конце жизни

Комплексная модель оказания помощи, нацеленная на поддержание имеющегося физического состояния пациентов, ожидающих донорских органов, при этом также обеспечивающая максимальный положительный эффект разных вариантов паллиативного лечения, могла бы улучшить оказание помощи в конце жизни для пациентов, их семей и медицинских работников. Планирование паллиативной помощи является особенно важным при MB, поскольку прогнозирование времени смерти представляет исключительные трудности. Пациент и его семья должны получать реалистическую информацию о состоянии здоровья и дальнейших возможных вариантах оказания помощи. Применение терапии, которая приводит к клиническому улучшению, не исключает отдельной стратегии, направленной на облегчение неприятных симптомов. Основными проявлениями, требующими медицинского вмешательства в терминальной фазе болезни, являются одышка, боль, тревога и спутанность сознания. Для пациентов, страдающих MB, и их семей могут быть полезными непрерывность помощи, ее мультидисциплинарность и концентрация на контролировании симптомов и эмоциональной поддержке, которые являются критериями хорошего подхода к паллиативной помощи. Необходима модель, которая максимально улучшает качество жизни, оцениваемое пациентом, обеспечивает стратегию общения и учитывает комплексные физические и психологические проблемы, но при этом остается гибкой для включения в нее индивидуальных различий.

2. Комплексная паллиативная помощь при MB

Лечение MB существенно изменилось за последние 50 лет, при этом увеличилась ожидаемая продолжительность жизни и снизилось бремя болезни. Произошел переход от отношения к MB как к всегда летальному заболеванию к отношению к нему как к хронической изнурительной болезни, и в настоящее время подготовка к завершению жизни или паллиативная помощь требуют более продуманного подхода[504 - Robinson WM, RavillyS, Berde С, et al. End of life care in patients with cystic fibrosis. Pediatrics 1997; 100:205-9.][505 - Robinson WM. Palliative care and end of life care in cystic fibrosis: what we know and what we need to know. Curr Opin Pulm Med 2009; 15:621-5.][506 - Sands D, Repetto T, Dupont LJ, et al. End of life care for patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2011; 10(Suppl2):S37-S44.]. Признавая это изменение, следует отдавать себе отчет, что MB по-прежнему является неизлечимым заболеванием, сокращающим продолжительность жизни. У большинства пациентов, страдающих MB, наблюдается прогрессирующее ухудшение функции легких с вариабельной скоростью снижения, связанное с рецидивирующими эпизодами обострений, которые лечат антибиотиками, и осложнениями. Средства для лечения MB направлены на модификацию болезни (замедление или прекращение прогрессирования), исключительно на временное облегчение с уменьшением симптомов и улучшением качества жизни. Лечение также может включать комбинацию обоих подходов. Несмотря на интенсивную схему ежедневной терапии, имеется значительная нагрузка, обусловленная симптомами, и клиническое течение является длительным, вариабельным и непрогнозируемым[507 - Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cystic fibrosis. N Engl J Med 2005; 352: 1992–2001.][508 - Smyth AR, Bell SC, Bojcin S,et al. European Cystic Fibrosis Society Standards of care: Best practice guidelines. J Cyst Fibros 2014; 13 Suppl 1:S23-42.]. Сама природа MB как болезни с ее повторяющимися циклами «инфекция-лечение-улучшение» означает то, что часто трудно определить ее «конечную стадию». При оказании помощи пациентам, страдающим MB, кислородотерапию, внутривенное введение антибиотиков и физиотерапию продолжают вплоть до последних дней жизни пациента. Хотя на этой поздней стадии мала вероятность подавления инфекции, лекарства и антибиотики могут по-прежнему назначаться для улучшения отхаркивания мокроты, которая является одной из наиболее изнурительных сторон болезни.

2.1. Когда необходимо начинать паллиативное лечение

У больных MB во время конечной стадии болезни легких трансплантация легких представляет собой жизнесохраняющий вариант. Однако следует признать, что не все подходят для трансплантации, и доступность органа остается проблемой, которая может помешать своевременно получить трансплантат. Пациенты, ожидающие трансплантации легких, тяжело больны, и у них имеют место высокий уровень выраженности симптомов и риск погибнуть от MB, но в то же время они надеются на спасительный трансплантат, что в огромной степени изменяет течение их болезни. У страдающих MB, которые получают трансплантат, ожидаемая продолжительность жизни ограничивается развитием хронического отторжения, рака и других осложнений[509 - Knoop C, Dupont LJ. Cystic fibrosis. In: Fisher AJ, Verleden GM, Massard G, eds. Lung transplantation. Eur Respir Monogr; 2009; 45:32–45.][510 - Corris PA. Lung transplantation for cystic fibrosis and bronchiectasis. Semin Respir Crit Care Med 2013; 34: 297–304.].

Эти факторы создают комбинированную ситуацию интенсивного лечения и потенциально неопределенного продления жизни, которая уравновешивается оказанием паллиативной помощи и подготовкой к возможной смерти. В результате этого для большинства больных MB, по-видимому, не подходит упрощенное деление на пациентов, получающих «активное лечение», и пациентов, получающих «паллиативную помощь». Эта трудность в определении терминальной фазы MB, продолжение активного лечения до наступления смерти и возможность неинвазивной или инвазивной механической вентиляции как переходного периода к трансплантации могут служить барьерами для начала паллиативного лечения с целью облегчения симптомов и поддержки состояния пациента. Если данного больного рассматривают как кандидата для трансплантации, бывает трудно переключить его на проблемы, связанные с окончанием жизни, поскольку психологический подход пациента, его семьи и медицинских работников заключается в «продолжении борьбы» в надежде на трансплантацию, а не на «мирное завершение жизни».

Исследования показали, что лишь небольшому числу пациентов, страдающих MB, предоставляется возможность выбрать паллиативную помощь, и большинство имеющих диагноз MB умирают в стационаре[511 - Mitchell I, Nakielna E, Tullis E, et al. Cystic fibrosis. End stage care in Canada. Chest 2000; 118:80-4.][512 - Sood N, Paradowski LJ, Yankaskas JR. Outcomes of intensive unit care in adults with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:335-8.]. Непрогнозируемое течение MB создает проблемы с выбором подходящего момента времени для обсуждения целей оказания помощи. В докладе по опыту паллиативного лечения в Центре лечения MB для взрослых в Ньюкасле, Великобритания, рассмотрен 41 случай смерти за 10-летний период. Переход к паллиативной помощи был постепенным у 35 пациентов, состояние которых ухудшалось или которые не подходили для трансплантации. Было выявлено, что обсуждение возможности трансплантации давало возможность рассмотреть и вопросы, связанные с паллиативным лечением и завершением жизни. Хотя 46 % пациентов, описанных в докладе, участвовали в долгосрочной программе паллиативной помощи, у 37 % был отмечен резкий переход от активной терапии к паллиативной в последние 2 дня жизни, что отражает внезапное ухудшение физического состояния, связанное с болезнью. В этом исследовании отмечено, что неадекватный уровень паллиативной помощи на конечных стадиях болезни может привести к дискомфорту пациента и внести дополнительный вклад в дистресс и степень тяжести утраты для семьи и других пациентов, страдающих MB. В исследовании был сделан вывод о существовании проблем при переходе к концепции паллиативной помощи, если пациент ожидает трансплантацию легких[513 - Bourke SJ, Doe SJ, Gascoigne AD, et al. An integrated model of provision of palliative care to patients with cystic fibrosis. Palliat Med 2009; 23: 512-7.]. Пациенты часто не пишут распоряжения не проводить реанимацию до последних нескольких дней жизни. Многие пациенты продолжают получать препараты, модифицирующие болезнь, вплоть до последних 24 часов жизни[514 - Jackson AD, Daly L, Kelleher C, et al. The application of current lifetable methods to compare cystic fibrosis median survival internationally is limited. J Cyst Fibros 2011; 10:62-5.]. Хотя многие средства, специфические для данной болезни, можно использовать в домашних условиях, большинство пациентов, страдающих MB, умирают в больнице[515 - Hayes M, Yaster M, Haythornthwaite J, et al. Pain is a common problem affecting clinical outcomes in adults with cystic fibrosis. Chest 2011; 140: 1598-603.].

В США опрос взрослых пациентов, страдающих MB, относительно их планов, касающихся лечения на поздней стадии болезни, показал, что 79 % считали удобным поговорить со своим врачом о помощи, которую они желали бы получить, если их состояние станет настолько тяжелым, что они не смогут самостоятельно принимать решения; однако только 28 % клиницистов, занимающихся лечением MB, выяснили их пожелания.

В исследовании рекомендовалось, чтобы усилия по улучшению контакта клинициста со взрослыми пациентами, страдающими MB, в отношении планирования оказания помощи на поздних стадиях болезни гарантировали, что такое обсуждение станет неотъемлемой частью оказания помощи взрослым пациентам, имеющим диагноз MB[516 - Sawicki GS, Dill EJ, Asher D, et al. Advance care planning in adults with cystic fibrosis. J Palliat Med 2008; 11: 1135-41.]. Качественные опросы выявили сходные проблемы, связанные с отсутствием информации и сложностью поддержания надежды при планировании помощи перед смертью. Надежда и позитивное психологическое состояние были важными для борьбы с болезнью, однако это являлось препятствием для получения информации. Отрицание как стратегия преодоления ситуации приводило к отсутствию подготовки к ухудшению состояния здоровья[517 - Braithwaite M, Philip J, Tranberg H, et al. End of life care in CF: patients, families and staff experiences and unmet needs. J Cyst Fibros 2011; 10:253-7.].

Начало бесед относительно оказания помощи в конце жизни не должно рассматриваться как негативный взгляд на MB или как неудача врачей, занимающихся лечением пациента с MB[518 - Chapman AL. End of life care for adult CF patients – facilitating a good enough death. J Cyst Fibros 2005; 4: 249-57.]. Робинсон и соавт. (Robinson et al.) указали, что начало паллиативной помощи лицам, страдающим MB, помогает планировать лечение в трудных случаях и поддерживающую терапию для принятия комплексных решений, и авторы сделали вывод о возможности применения паллиативного подхода для облегчения и контролирования симптомов при сохранении оптимистической стратегии, необходимой для улучшения клинического состояния. В другом исследовании многие больные и их семьи рассматривали трансплантацию и паллиативную помощь как исключающие друг друга, но качественные опросы показали, что врачи, занимающиеся лечением пациентов с диагнозом MB, верили в двойную модель, где обе формы помощи обсуждаются параллельно, хотя и ощущали определенное противоречие между обеспечением максимального комфорта для пациентов и поддержанием надежды на трансплантацию[519 - Braithwaite M, Philip J, Tranberg H, et al. End of life care in CF: patients, families and staff experiences and unmet needs. J Cyst Fibros 2011; 10:253-7.].