Энциклопедия клинической онкологии

Сочетание местных и общих критериев определяет тактику хирурга в каждом конкретном случае. При определении тактики огромное, если не решающее, значение играет такое понятие, как операбельность. Под операбельностью понимается такое состояние больного, которое позволяет провести хирургическое лечение больного. Состояние, исключающее возможность проведения хирургического лечения, принято называть иноперабельностью. Нельзя путать понятие операбельности и резектабельности. Под резектабельностью, которая определяется интраоперационно, понимается техническая возможность удаления опухоли. Как видно из определения, понятие операбельности гораздо шире резектабельности. Кроме того, операбельность определяется до операции, резектабельность – интраоперационно.

Кроме принципов абластики, при проведении онкологических операций необходимо соблюдать принципы антибластики. Эти принципы предполагают воздействие на опухолевые клетки до, во время и после операции с целью предотвратить развитие рецидива заболевания. К таким методам можно отнести физическое (лучевое, термическое) и химиотерапевтическое воздействие на опухолевые клетки, т. е. комплексную и комбинированную терапии.

Принципы лучевого лечения злокачественных опухолей

Как и хирургический метод лечения, лучевая терапия является методом локально-регионального воздействия на опухоль. Исторически этот метод более молодой, чем хирургический. Первые публикации на эту тему относятся к началу XX в. Так, в 1913 г. профессор В. М. Зыков приводит несколько наблюдений комбинированного лечения больных опухолями головы и шеи, где, кроме хирургического метода, применялась лучевая терапия. Современная лучевая терапия – это метод противоопухолевого лечения с помощью ионизирующего излучения различного вида. Сегодня, кроме традиционного ?-излучения радиоактивного кобальта, применяется высокоэнергетическое тормозное излучение ускорителей, излучение, получаемое от искусственных изотопов: фосфора-32, йода-131, золота-198, иридия-192, цезия-137.

Механизм биологического действия радиации в общем виде можно связать с образованием свободных радикалов из образовавшихся пар ионов с очень коротким периодом существования. Затем происходит образование свободных радикалов из молекул воды путем ее ионизации. Присутствие кислорода обеспечивает эффект радиолиза.

В настоящее время принято считать, что гибель клеток прежде всего связана с поражением ядерной ДНК, ДНК-мембранного комплекса. Эти процессы сопровождаются нарушением регуляции энергетического обмена в клетке, изменением проницаемости мембран, что ведет либо к непосредственной гибели клетки, либо к задержке клеточного деления, либо к гибели клетки через ряд делений. Наиболее вероятным является механизм действия радикалов на ДНК, в результате которого происходит активация гена р53. Это в свою очередь инициирует синтез белка Р53, что вызывает механизм апоптоза (программированной гибели клеток). Различные опухолевые клетки обладают разной радиочувствительностью, которая зависит от ряда факторов. Еще в 1906 г. был сформулирован основной закон радиочувствительности, согласно которому чувствительность клеток прямо пропорциональна пролиферативной активности и обратно пропорциональна дифференцировке. Другими факторами, влияющими на радиочувствительность клеток, являются фаза клеточного цикла, метаболическая активность клеток, оксигенация тканей.

При определении показаний к лучевому лечению злокачественных опухолей необходимо обратить внимание на такие аспекты опухолевого процесса, как:

1) локализация опухоли;

2) характер роста;

3) темпы роста;

4) степень ее распространенности в органе;

5) гистологическая структура и степень дифференцировки;

6) пути распространения;

7) возможность выполнения и объем предполагаемой операции, а также необходимо учитывать состояние больного.

Клиницисту приходится решать довольно сложную задачу. С одной стороны, ему необходимо подвести как можно большую дозу к месту расположения опухоли, а с другой – он ограничен радиочувствительностью окружающих здоровых тканей. Метод, позволяющий повысить чувствительность опухоли и снизить чувствительность организма к лучевой терапии с помощью физических воздействий или химических веществ, называется методом радиомодификации. В принципе, вопрос увеличения разрушающего действия на клетки опухоли и защиты окружающих тканей сводится к вопросу использования кислородного эффекта. В основе этого феномена лежат наблюдения Томплиссона и Грея, в которых была показана прямая зависимость наличия зон некроза от величины бессосудистой зоны. Это наблюдение стимулировало использование высокого давления кислорода в тканях для увеличения поражающего действия ионизирующего излучения. Первоначально с 1955 г использовали метод гипербарической оксигенации. Затем была предпринята попытка найти препарат, который, обладая малой токсичностью, с одной стороны, увеличивал бы радиочувствительность гипоксических клеток, а с другой – не влиял бы на чувствительность нормоксических клеток. Таким требованиям отвечал противотрихомонадный препарат метронидазол (трихопол, флагил), положив начало исследований электронно-акцепторных соединений. В качестве радиомодификатора было предложено использовать гипергликемию. Механизм действия гипергликемии основан на эффекте самозакисления, т. е. образования молочной кислоты из глюкозы, и, как следствие, повышения радиочувствительности опухоли. В последнее время в качестве радиомодификатора предложено использовать неионизирующие излучения (гипертермия).

Кроме этих методов, применяют метод суммирования доз в месте расположения опухоли при облучении с различных полей. При таком режиме облучения происходят незначительное по эффекту облучение окружающих тканей и подведение максимальной дозы к месту локализации опухоли. Для этой же цели служит и фракционное подведение дозы к опухоли, т. е. в виде нескольких сеансов. Это вызвано необходимостью сохранить репаративные способности окружающих тканей.

По месту расположения в программе комбинированного лечения лучевая терапия может быть пред-, интра– и послеоперационной. Предоперационная терапия применяется с целью воздействия на опухоль с целью девитализации опухолевых клеток и профилактики рецидивов и метастазов в послеоперационном периоде. Нередко после облучения опухоль значительно уменьшается в размерах, что облегчает проведение хирургического этапа. В настоящее время используются 2 основные методики дистанционного предоперационного облучения:

1) ежедневное облучение первичной опухоли и регионарных зон дозой 2 Гр до суммарной дозы 40—45 Гр за 4—4,5 недели ( дробно-протяженный режим);

2) облучение в тех же полях в течение 4—5 дней дозами в 4—5 Гр до суммарной дозы в 20—25 Гр (облучение крупными фракциями). Преимущество данного метода облучения состоит в том, что, кроме уменьшения продолжительности курса предоперационного лечения, можно добиться более сильного поражения опухоли. Однако, учитывая поражение окружающих тканей, планировать этот режим облучения можно только тогда, когда проведение радикальной операции не вызывает сомнений.

Лучевая терапия может применяться в виде интраоперационного облучения. Преимуществами этого метода лучевой терапии являются то, что опухоль на время операции становится доступной для непосредственного подведения излучения, сводится до минимума облучение окружающих здоровых тканей, а также появляются возможности для паллиативной лучевой терапии неудалимых опухолей. Однако этот метод при всех его положительных моментах несет и ряд сложностей: необходимость наличия в операционной бетатрона или вывода ускорителя, возможность облучения персонала во время вмешательства, однократность лучевой терапии, относительно высокая стоимость лечения.

В послеоперационном режиме лучевая терапия применяется, как правило, в тех случаях, когда во время операции происходит уточнение диагноза, появляются новые данные о морфологии опухоли. Типичным примером может послужить ситуация, когда после мастэктомии по поводу рака молочной железы происходит увеличение стадии с I на III. Естественно, что в план комплексного лечения, кроме химио– и гормонотерапии, будет включена и лучевая терапия на вероятные места развития метастазов: парастернальные, надключичные группы лимфоузлов. Однако суммарные дозы в этом режиме будут гораздо больше, чем в случае предоперационного облучения, и составляют 40—50 Гр при среднем или мелком фракционировании.

Интересно проследить изменения в тактических вопросах, решаемых в лучевой терапии за последние 25 лет, произошедшие в США (с 1956 по 1985 г.). Распределение дозы по полю: 1956 г. – равномерное; 1985 г. – применяется тактика суживающегося поля, т. е. неравномерное распределение дозы по полю. Толерантность тканей: 1956 г. – облучение на уровне толерантности на всем протяжении курса; 1985 г. – разовые дозы ниже уровня толерантности, последняя достигается только в конце лечения. Акцент на необходимости доведения дозы до максимального уровня: 1956 г. – нет необходимости доведения дозы до максимального уровня; 1985 г. – доза планируется с учетом размера опухоли; максимальная доза применяется при больших опухолях, дозы, не превышающие толерантности при субклинических стадиях, при режиме предоперационного облучения доза меньше, чем при радикальном облучении. Роль лучевой терапии: 1956 г. – приоритет лучевой терапии; приоритет комбинированного лечения. Форма поля: 1956 г. – прямоугольные и квадратные; 1985 г. – применение коллимации для снижения действия на здоровые ткани.

Эти данные иллюстрируют динамику изменений в тактике применения лучевой терапии. Если в первое время становления лучевая терапия рассматривалась в какой-то мере как альтернатива в первую очередь хирургическому методу, то на сегодняшний день лучевая терапия может рассматриваться только как составляющий компонент комбинированного лечения. Однако при опухолях ряда локализаций лучевая терапия может быть использована в качестве «метода выбора». Это такие локализации, как рак нижней губы I—II стадий, базалиомы и рак кожи. Но чаще лучевая терапия используется в качестве одного из методов лечения в плане комбинированного лечения, например при лечении лимфогранулематоза, рака шейки матки, легкого, прямой кишки.

Нужно сказать о роли паллиативной лучевой терапии. При соответствующих условиях и лечении больные с метастазами в позвоночник могут прожить годы, и задача врача – обеспечить больному более или менее комфортное существование. Задачу продолжительного обезболивания может решить облучение места локализации метастаза.

Принципы химиотерапии злокачественных новообразований

Химиотерапия злокачественных опухолей – это использование с лечебной целью препаратов, либо тормозящих пролиферацию, либо необратимо повреждающих опухолевые клетки. Как лечебный метод химиотерапия появилась в 50-х гг. XX в., хотя первые успешные попытки лекарственного лечения рака относятся к 1941 г., когда Хаггинс с сотрудниками провели лечение рака предстательной железы эстрогенсодержащими препаратами. Однако годом рождения химиотерапии в современном понимании этого термина следует считать 1942 г., когда Гудман и Гилман отметили влияние некоторых производных иприта на быстро делящиеся ткани, в том числе и лимфоидную. Естественно, эта находка натолкнула на мысль об использовании этих препаратов или их аналогов для лечения злокачественных опухолей. Эта работа привела к появлению в 1946 г. препарата эмбихина.

Следует отличать понятия «химиотерапия», под которым понимается любое лекарственное воздействие на опухоль, предпринимаемое с целью торможения ее роста, и «лекарственная терапия». В последнем случае речь идет о применении препаратов синтетического и природного происхождения, гормонов, их аналогов и блокаторов гормонов, а также других противоопухолевых средств. Поэтому под термином «химиотерапия» в более узком смысле чаще понимается лекарственное воздействие на опухолевую клетку препаратами негормонального происхождения (антибиотиками, антиметаболитами, алкалоидами и т. д.). Воздействие на опухолевые клетки с помощью гормонов, их аналогов, антагонистов гормонов носит название «гормонотерапии».

К основным принципам химиотерапии опухолей относятся следующие:

1) подбор препарата производится в соответствии со спектром чувствительности конкретной опухоли данной локализации и морфологии;

2) выбор оптимальной дозы, режима и способа введения препарата должен обеспечивать отсутствие необратимых изменений здоровья пациента;

3) необходимо учитывать факторы, требующие коррекции дозы и режима введения препарата, во избежание осложнений химиотерапии.

По характеру и режиму проведения курса химиотерапию принято разделять на моно– и полихимиотерапию. Монохимиотерапия в настоящее время используется довольно редко, например, если больной ослаблен, а также при проведении малоинтенсивного курса поддерживающей терапии. Гораздо чаще используется полихимиотерапия, т. е. комбинация из 2—3 цитостатиков или гормонов. В схемы полихимиотерапии, как правило, включают препараты, имеющие сходный спектр противоопухолевой активности, но различные по механизму действия на опухолевую клетку.

Существуют некоторые принципы построения схем полихимиотерапии.

1. Токсикологический принцип: в комбинацию целесообразно включать препараты обладающие различной токсичностью, у которых при совместном применении противоопухолевый эффект потенцируется, а токсический – суммируется. Примером может служить схема СОРР, назначаемая при лечении лимфогранулематоза. Как дальнейшее развитие этого принципа можно рассматривать появление схем, содержащих, кроме цитостатика, антидот для снижения токсичности препарата.