Внутренние болезни. Том 2

.

Поражение желудочно-кишечного тракта проявляет себя неприятными ощущениями (жжение) и болями в языке, появлением болезненных трещин в углу рта, снижением аппетита, ахилическими поносами, похуданием. У таких больных может быть выявлен ангулярный стоматит, ярко-красный, с атрофированными сосочками, «лакированный» и болезненный язык, чрезвычайно чувствительный к горячей и кислой пище. Иногда определяется гепато- и спленомегалия. Поскольку большинство этих изменений желудочно-кишечного тракта связано с нарушением синтеза ДНК в слизистом эпителии, они могут в такой же мере наблюдаться и при фолиеводефицитных анемиях.

Что касается анемического синдрома при В

– и фолиеводефицитных анемиях, в нем нет ничего особенного. Как и другие больные анемией, эти больные предъявляют жалобы на общую слабость, утомляемость, головокружение, шум в ушах, сердцебиение, боли в сердце и одышку при физической нагрузке. При осмотре, помимо бледности, может быть обнаружена некоторая желтушность кожи и склер, связанная как с внутрикостномозговым гемолизом плохо дифференцирующихся нормобластов, так и с укорочением продолжительности жизни патологически измененных эритроцитов. Пульс, как правило, частый. Размеры сердца умеренно увеличены. При аускультации на верхушке сердца определяется систолический шум.

Лабораторная диагностика. Диагноз мегалобластных анемий ставится на основании клинического анализа крови, пунктата костного мозга и биохимического определения в крови дефицита витамина В

и/или фолиевой кислоты. Поскольку патогенетические механизмы нарушения гемопоэза при В

– и фолиеводефицитных анемиях имеют много общего в плане остановки синтеза ДНК, анализы крови и костного мозга при них практически неотличимы.

Так, для обеих анемий характерен макроцитоз, точнее макроовалоцитоз (см. цв. вкл., рис. 5.3), пойкилоцитоз, наличие в крови поломанных клеток, а также эритроцитов с остатками ядер (тельца Жолли и кольца Кэбо). Количество ретикулоцитов снижено. Помимо анемии характерны лейкопения и тромбоцитопения, указывающие на остановку синтеза ДНК и в гранулоцитарном, и в мегакариоцитарном ростках. Прямым отражением этого является наличие в крови гиперсегментированных (более 5 ядерных сегментов) нейтрофилов, а также появление в крови гигантских палочкоядерных нейтрофилов и метамиелоцитов. У многих больных в крови обнаруживаются даже мегалобласты, которые поступают в циркуляцию из очагов экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке.

Пунктат костного мозга обнаруживает выраженную гиперплазию эритроидного ростка с мегалобластным типом кроветворения и со смещением соотношения между миелоидными и эритроидными клетками в сторону последних. Развивающиеся в условиях остановленного синтеза ДНК мегалобласты обнаруживают отчетливый асинхронизм в созревании ядра и цитоплазмы. В частности, в эритроидных клетках сохраняется нежная структура хроматина, в то время как цитоплазма созревает и накапливает гемоглобин, как обычно. Кроме того, созревающие эритроидные элементы обнаруживают такие необычные черты дисплазии, как многоядерность, микроядра, межъядерные мосты, а также тельца Жолли. Часть метамиелоцитов имеет гигантские размеры. Мегакариоциты, как правило, имеют гиперсегментированные ядра и довольно нежный хроматин.

При биохимическом исследовании может быть выявлено повышенное содержание в сыворотке несвязанного билирубина и лактатдегидрогеназы при нормальном содержании железа и ферритина. Уровень витамина B

или/и фолиевой кислоты, как правило, снижен. Вспомогательным тестом на наличие в организме дефицита витамина В

может быть определение в моче содержания метилмалоновой кислоты, которое в случае В

-дефицита будет увеличено.

Дифференциальный диагноз анемий, связанных с нарушением синтеза ДНК, прежде всего следует проводить с апластическими анемиями и миелодиспластическим синдромом. В отличие от апластических анемий, костный мозг больных мегалобластными анемиями богат клеточными элементами и обнаруживает мегалобластное кроветворение. Кроме того, такие анемии, как правило, хорошо поддаются терапии витамином В

и/или фолиевой кислотой, о чем свидетельствует быстрый подъем ретикулоцитов в крови, что при апластических анемиях не наблюдается. В отличие от макроцитарных рефрактерных анемий, которые представляют собой часть миелодиспластического синдрома (МДС), при В

-и фолиеводефицитных анемиях не обнаруживаются свойственные МДС хромосомные нарушения, например делеция части длинного плеча хромосомы 5.

Лечение больных В

– или фолиеводефицитными анемиями с равным успехом может проводиться и в амбулаторных условиях, и в стационаре. При этом следует иметь в виду, что назначение витаминов при мегалобластных анемиях до получения стернальной пункции неграмотно. Дело в том, что характерное для них мегалобластное кроветворение может исчезнуть уже после одной инъекции витамина В

, что крайне затрудняет и постановку диагноза, и дальнейшее лечение больных.

Для лечения В

-дефицитной анемии можно использовать две лекарственные формы – цианокобаламин и оксикобаламин. При отсутствии клиники фуникулярного миелоза витамин В

вводится в дозе 250 – 500 мкг/сут, а при наличии такового (чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер) разовая доза увеличивается до 1000 мкг. Первые 7 – 10 дней препарат вводится ежедневно, затем 1 – 2 раза в неделю до полной нормализации гематологических показателей. Одним из ранних признаков эффективности проводимой терапии считается увеличение содержания ретикулоцитов в крови, которые в первую неделю лечения определяются регулярно. При достижении клинико-гематологического эффекта витамин В

, с целью создания депо, вводится дополнительно еще в течение двух недель. Далее, если причиной дефицита витамина В

у больного был атрофический гастрит или гастрэктомия, ему показана пожизненная поддерживающая терапия витамином B

в дозе 250 мкг/мес. Если должный эффект при введении витамина B

отсутствует, базисная терапия может быть дополнена назначением малых доз преднизолона, чтобы устранить нейтрализующее витамин влияние антител, вырабатываемых на его введение.

Для лечения фолиеводефицитной анемии используют фолиевую кислоту в дозе 15 мг/сут, эффективность которой также контролируется повышением ретикулоцитов крови. Сначала она дается до нормализации клинико-гематологических показателей, а затем в течение двух недель для создания необходимого запаса в организме. Побочных эффектов терапии, как правило, нет. Прогноз заболевания хороший.

5.4. АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Под апластической анемией понимают такое состояние кроветворения, которое характеризуется наличием в крови панцитопении (анемии, лейкопении и тромбоцитопении) при разной степени выраженности гипоплазии или аплазии костного мозга. По природе своей она может быть врожденной или приобретенной, по генезу – миелотоксической или иммунной, а по течению – средней тяжести, тяжелой и сверхтяжелой. Апластические анемии встречаются с частотой 1 – 3,5 случая на 100 тыс. населения.

5.4.1. Врожденная апластическая анемия (Фанкони)

Примером врожденной апластической анемии может быть анемия Фанкони. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу и из-за нарушения синтеза ДНК сопровождается множественными случайными поломками хромосом, эндоредупликацией генома и хроматидными обменами.

Клиническая картина. Болезнь проявляет себя рано. В клинике, наряду с нарушением кроветворения и связанной с ним анемией, может быть разной степени выраженности геморрагический диатез, объяснимый тромбоцитопенией, а также повышенная чувствительность к инфекциям из-за гранулоцитопении. Это проявляется на фоне различных дефектов развития скелета (микроцефалия, отсутствие лучевой кости и больших пальцев кисти, маленький рост), врожденной гипоплазии почек, гипогонадизма, гиперпигментации кожи и т. д.

Наиболее серьезными осложнениями апластической анемии являются инфекционные осложнения и геморрагический диатез, которые сильнее выражены при тяжелой форме болезни, и в первую очередь требуется их коррекция.

Лабораторная диагностика. Анализ крови обнаруживает анемию, тромбоцитопению и гранулоцитопению разной степени выраженности с увеличением относительного содержания лимфоцитов и, возможно, плазматических клеток. Анемия носит явный гипорегенераторный характер с уменьшенным количеством ретикулоцитов.

Пунктат костного мозга скудный и малоклеточный. В трепанатах костномозговые фрагменты бедны кроветворными элементами, и более трех четвертей их замещены жировой тканью. В большинстве участков мало и гранулоцитарных, и эритроидных, и мегакариоцитарных элементов, а доминируют лимфоциты и плазматические клетки. Вместе с тем могут встречаться места нормальной клеточности с выраженными лимфоидными фолликулами.

Диагноз анемии Фанкони предполагается при наличии в клинике отмеченных выше соматических нарушений, которые сочетаются с развитием панцитопении крови. Он подтверждается данными трепанобиопсии костного мозга, а также результатами его цитогенетического исследования, которые выявляют аплазию кроветворения и характерные для анемии Фанкони множественные нарушения хромосом. Решающим для постановки диагноза является анализ хромосом после культивирования клеток с диэпоксибутаном или митомицином С, которые вызывают в этих клетках множественные индуцированные мутации.

Дифференциальный диагноз следует проводить с другими врожденными апластическими анемиями, в частности ассоциирующимися с врожденным дискератозом кожи, нарушением роста волос и ногтей. При этом могут быть еще телеангиэктазии на теле, наблюдаться резкое выпадение волос и нарушение потоотделения. У таких больных может быть и умственная отсталость, но хромосомные нарушения кроветворных элементов для них не характерны.

Лечение врожденной апластической анемии включает трансфузии эритроцитов и тромбоцитов и профилактическое введение десферала или эксиджада. В случае вторичной иммунизации больного на фоне гемотрансфузий могут быть использованы глюкокортикоиды и циклоспорин А. Некоторым больным может быть предложена спленэктомия. Однако радикальным способом лечения анемии Фанкони остается трансплантация костного мозга со всеми вытекающими из нее положительными и отрицательными последствиями.

Прогноз при этом заболевании тяжелый. Приблизительно у 20 % больных болезнь в течение 5 – 10 лет может трансформироваться сначала в МДС, а потом в острый нелимфобластный лейкоз.

5.4.2. Приобретенные апластические анемии

Выделяют две формы приобретенных апластических анемий: миелотоксическую и иммунную.

Этиология. Появлению миелотоксической формы приобретенной апластической анемии способствуют: радиация, цитостатики, инсектициды, мышьяк, органические растворители и ДДТ. В то же время иммунный механизм повреждения костномозгового кроветворения просматривается при действии на клетки таких лекарств, как левомицетин, сульфаниламиды, некоторые уросептики и соли золота. Кроме того, он явно присутствует при возникновении апластической анемии у больных гепатитами (А, В и С), перенесших вирусную инфекцию Эпштейна – Барр, у беременных и т. д.

Патогенез. В основе развития апластических анемий лежит резкое уменьшение в костном мозге количества полипотентных стволовых клеток и неспособность их или стромы обеспечить полноценный гемопоэз. В части случаев это происходит из-за прямого повреждающего действия на стволовые клетки неблагоприятных факторов внешней среды или цитостатиков, в части – через иммунные механизмы. В любом случае недостаточное количество в костном мозге полипотентных стволовых клеток приведет к недопродукции кроветворных элементов всех ростков и уровней созревания, к запустению костного мозга (см. цв. вкл., рис. 5.4) и к развитию панцитопении крови.

Клиническая картина. Клинические проявления апластической анемии могут быть различными. В некоторых случаях она возникает остро и быстро прогрессирует, в других – заболевание течет относительно спокойно. На первое место в клинической картине выступает анемический синдром. Больные жалуются на общую слабость, одышку, сердцебиение и на плохую переносимость физических нагрузок. Углубление тромбоцитопении может привести к подкожным кровоизлияниям, кровоточивости десен, меноррагиям и повторным кровотечениям со стороны слизистых оболочек. Проявлением глубокой нейтропении могут быть рецидивирующие инфекции, включая ангину, стоматит, пневмонию, парапроктит.

В анализе крови выявляется нормохромная анемия разной степени выраженности и сниженное количество ретикулоцитов. Количество лейкоцитов ниже нормы за счет уменьшения числа гранулоцитов. В тяжелых случаях может быть агранулоцитоз, абсолютная моноцитопения и лимфопения. Количество тромбоцитов снижено, в тяжелых случаях до 20 % 10

и ниже.

Диагноз. Мысль об апластической анемии должна возникать у врача при наличии у больного клинических проявлений недостаточности эритроидного (анемия), мегакариоцитарно-тромбоцитарного (геморрагический диатез) и гранулоцитарного (инфекции) ростков кроветворения, а также отмеченных выше изменений крови. Поскольку пунктат костного мозга у многих больных апластическими анемиями получить не удается, адекватным методом диагностики считается трепанобиопсия. Последняя выявляет выраженную аплазию кроветворения с замещением большей части костных фрагментов (> 75 %) жировой тканью. В большинстве анализируемых участков эритроидные, гранулоцитарные и мегакариоцитарные элементы отсутствуют, а встречаются в основном лимфоциты и плазматические клетки. В то же время отдельные фрагменты костного мозга больных апластическими анемиями могут быть достаточно клеточными и содержать лимфоидные фолликулы. При этом считается, что основными критериями для диагноза тяжелой формы апластической анемии являются: количество гранулоцитов менее 0,5 % 10

/л; количество тромбоцитов менее 20 % 10

/л; скорригированное на нормальные цифры эритроцитов количество ретикулоцитов менее 1 % при клеточности костного мозга менее 30 %.

Дифференциальный диагноз апластической анемии следует проводить с другими видами анемий, в первую очередь с В