Внутренние болезни. Том 1

Курение способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний главным образом за счет повреждения эндотелия, повышения вязкости крови и активации тромбоцитов. К неблагоприятным следствиям курения табака относятся снижение кислородной емкости крови, уменьшение содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и увеличение содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови, повышение уровня фибриногена. Эти патологические эффекты способствуют развитию атеросклероза и образованию внутрисосудистых тромбов. Риск сердечно-сосудистых заболеваний возрастает пропорционально количеству выкуриваемых сигарет. Доказана связь курения с возникновением инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной смертью. Больные, продолжающие курить после развития ИМ, имеют более высокий риск повторного ИМ и смерти, чем пациенты, отказавшиеся от курения. Прекращение курения приводит к быстрому снижению риска смерти вообще и от сердечно-сосудистых причин в частности.

Дислипидемии – это неоднородная группа состояний, характеризующихся патологическим повышением (или снижением) содержания в плазме крови одного или нескольких липопротеидов. Между уровнями общего холестерина (ХС), ХС ЛПНП и риском развития ИБС существует прямая зависимость. В то же время между уровнем ХС ЛПВП и заболеваемостью ИБС имеется обратная корреляция. Низкий уровень ХС ЛПВП часто сочетается с повышенным содержанием триглицеридов (ТГ) в крови, что также коррелирует с риском прогрессирования атеросклероза и развития ИБС. Смертность от ИБС прогрессивно возрастает по мере увеличения уровня общего ХС и ХС ЛПНП в крови. Уменьшение выраженности дислипидемии, напротив, позволяет затормозить прогрессирование атеросклероза и ИБС.

Связь повышенного АД с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний доказана многочисленными эпидемиологическими исследованиями. В настоящее время считается, что АГ является ведущим фактором риска ИБС, мозгового инсульта, сердечной и почечной недостаточности. Регулярное лечение АГ обеспечивает существенное улучшение прогноза больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Так, при стабильном снижении АД до целевого уровня риск инсульта снижается на 40 %, риск ИМ – на 8 %. В популяции контроль АД позволяет снизить смертность от инсульта на 40 – 50 %, а смертность от ИБС на 15 – 20 %.

Наличие сахарного диабета увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин в 2 раза, у женщин – в 3 раза. Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом в 3 раза выше, чем у лиц без сахарного диабета. 75 % больных сахарным диабетом умирают от сердечно-сосудистых причин – чаще всего от ИМ и инсульта. В подавляющем большинстве случаев у взрослых развивается сахарный диабет 2-го типа, в основе которого лежит не недостаток инсулина, а устойчивость тканей к его действию. У больных, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, развиваются макро- и микрососудистые поражения, которые являются морфологической основой ИБС, хронической цереброваскулярной недостаточности, диабетической нефропатии (ДН), ретинопатии и кардиомиопатии. Повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом обусловлено главным образом увеличением содержания в плазме крови ЛПНП, ТГ и снижением уровня ЛПВП, усилением окисления ЛПНП (а следовательно, усилением проатерогенной активности), увеличением агрегационной способности тромбоцитов, повышением уровней фибриногена и ингибитора активатора плазминогена в крови, прогрессированием дисфункции эндотелия. Контроль гликемии и уменьшение инсулинорезистентности тканей считаются главным условием успеха первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2-го типа и лиц с нарушением толерантности к глюкозе.

У лиц с ожирением вероятность развития АГ на 50 % больше, а риск развития сахарного диабета – в 3 – 10 раз (в зависимости от степени ожирения) выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Особую опасность представляет центральный тип ожирения с преимущественным отложением жира в абдоминальной области. Критерием абдоминального ожирения считают увеличение окружности талии у мужчин 8 102 см, у женщин 8 88 см. При диагностике метаболического синдрома применяются более жесткие критерии абдоминального ожирения: окружность талии у мужчин 8 94 см, у женщин 8 80 см.

Висцеральное ожирение обычно сочетается с нарушениями углеводного и липидного обменов, АГ и расстройством дыхания во время сна, что увеличивает вероятность развития и прогрессирования ИБС, а также риск внезапной смерти.

Связь малоподвижного образа жизни с развитием сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертностью подтверждена результатами многочисленных популяционных исследований. У физически активных людей реже развиваются АГ, ИБС, инсульт, сахарный диабет, ожирение, уменьшается риск смерти от всех причин. Регулярные физические упражнения способствуют утилизации кислорода скелетными мышцами, нормализации АД, снижению уровня ТГ и повышению уровня ЛПВП в крови, улучшению метаболизма углеводов и снижению массы тела.

Расчет идивидуального риска. Для оценки индивидуального риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в ближайшие 10 лет применяется таблица, разработанная в рамках исследовательского проекта SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation). Шкала SCORE основана на результатах исследований, проведенных в странах Европы, в том числе и России. Оценка индивидуального риска проводится с учетом пола, возраста, статуса курения, АД и содержания общего ХС в плазме крови. Риск считается очень высоким, если превышает 10 %, высоким, если находится в пределах 5 – 9 %, умеренным при значении 1 – 4 % и низким, если он составляет менее 1 % (см. цв. вкл., рис. 1.1). Шкала SCORE позволяет определить риск не только смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, но также общий риск развития ИБС и других нефатальных сердечно-сосудистых событий в ближайшие 10 лет. Для этого нужно умножить индивидуальное значение риска на 3 у мужчин и на 4 у женщин. Более точный расчет риска возможен по модифицированным шкалам SCORE, разработанным с учетом уровня ХС ЛПВП.

Поскольку факторы, используемые для оценки риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, могут быть частично скорректированы путем изменения образа жизни и применения лекарственных препаратов, таблица позволяет наглядно продемонстрировать пациенту позитивные следствия отказа от вредных привычек, соблюдения диетических рекомендаций и медикаментозного лечения. В связи с этим таблица SCORE может применяться для обеспечения приверженности пациента рекомендациям врача.

Таблица SCORE предназначена для оценки риска смерти у лиц без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. Оценка вероятности смерти больных с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или факторами риска их возникновения может быть проведена по методике, предложенной экспертами Российского кардиологического общества и Национального общества по изучению атеросклероза, с учетом следующих признаков:

Категории 10-летнего риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний

Категория очень высокого риска:

– больные с ИБС и/или симптомным атеросклерозом периферических артерий, ишемическим инсультом, подтвержденными диагностическими методами (коронарная ангиография, радионуклидные методы исследования, стрессэхокардиография, дуплексное сканирование артерий);

– больные с сахарным диабетом 2-го типа либо больные с сахарным диабетом 1-го типа и поражением органов-мишеней (микроальбуминурия);

– больные с хронической болезнью почек и явлениями почечной недостаточности от умеренной до тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м

);

– 10-летний риск по шкале SCORE 8 10 %.

Категория высокого риска:

– хотя бы один выраженный фактор риска, например, уровень общего ХС > 8,0 ммоль/л либо тяжелая АГ;

– 10-летний риск смерти по шкале SCORE 8 5 % и < 10 %.

Категория умеренного риска:

– 10-летний риск смерти по шкале SCORE 8 1%и<5 %;дальнейшая оценка риска производится с учетом наличия семейного анамнеза ранних сердечно-сосудистых заболеваний (мужчины < 55 лет и женщины < 65 лет), наличия абдоминального ожирения, степени физической активности, уровня ХС ЛПВП, ТГ, высокочувствительного С-реактивного белка липопротеида (а), фибриногена, гомоцистеина, аполипопротеина В и социального статуса.

Категория низкого риска:

– 10-летний риск по шкале SCORE < 1 %.

Необходимо подчеркнуть, что определение риска в настоящее время считается обязательным компонентом анализа данных, полученных при обследовании больного с предположительным или доказанным заболеванием сердечно-сосудистой системы.

1.2. АТЕРОСКЛЕРОЗ

Определение. Атеросклероз – это системное заболевание, которое характеризуется поражением всех слоев сосудистой стенки крупных и средних артерий мышечного типа в виде локального воспаления, дисфункции эндотелия, отложения липидов, пролиферации гладкомышечных клеток, развития фиброзной ткани и кальцификации, что приводит к снижению эластичности сосудистой стенки, формированию стеноза или окклюзии и нарушению кровотока в пораженном участке сосуда. Термин «атеросклероз» происходит от греческих слов «атере» – кашица и «склерозис» – уплотнение, тем самым отражая главные морфологические изменения артерий при этом заболевании – формирование атеросклеротических бляшек с липидным ядром и фиброзной капсулой.

Распространенность. Атеросклероз является чрезвычайно распространенным заболеванием. Его первые проявления в виде локальных скоплений липидов – липидных полосок внутри интимы артерий обнаруживаются у детей и подростков. С возрастом распространенность атеросклероза нарастает. Выраженные в той или иной степени признаки атеросклероза имеются у всех людей старше 60 лет. Однако темп прогрессирования атеросклероза может существенно различаться в зависимости от генетических и других индивидуальных особенностей, а также условий жизни пациента. У мужчин атеросклероз развивается раньше и встречается чаще, чем у женщин. Эти различия связывают с защитным действием эстрогенов, так как после наступления менопаузы они постепенно сглаживаются.

Этиология. Концепция факторов риска лежит в основе современных представлений об этиологии атеросклероза. Помимо деления на немодифицируемые и модифицируемые, факторы риска атеросклероза разделяют на причинные, предрасполагающие и условные. К причинным факторам относятся курение, АГ, гиперхолестеринемия и/или повышение уровня ХС ЛПНП в крови, низкий уровень ХС ЛПВП, гипергликемия. К предрасполагающим факторам относятся мужской пол, ожирение, гиподинамия, раннее проявление ИБС у ближайших родственников (ИМ или внезапная смерть у мужчин ранее 55 лет, у женщин – ранее 65 лет), а также социально-экономические, поведенческие и этнические факторы. К условным факторам относятся повышенный уровень ТГ в крови, высокий уровень липопротеида (а), гипергомоцистеинемия, гиперфибриногенемия, повышенное содержание в крови ингибитора активатора плазминогена.

Патогенез. Современное представление о патогенезе атеросклероза базируется на двух основных гипотезах: липидной гипотезе и гипотезе хронического повреждения эндотелия. Эти гипотезы не исключают друг друга. Механизмы атерогенеза, описанные в каждой из них, тесно взаимосвязаны.

Атеросклеротический процесс начинается с повреждения эндотелия, которое характеризуется нарушением цитоскелета, ослаблением межклеточных связей и изменением расстояния между клетками. Причины первичного повреждения эндотелия разнообразны. К их числу относится усиление механического воздействия крови на сосудистую стенку при АГ. Именно поэтому атеросклеротические бляшки чаще всего образуются в местах ответвления и бифуркации артерий, которые подвергаются наиболее сильному гемодинамическому удару. Кроме того, повреждающее воздействие на эндотелий оказывают различные экзогенные и эндогенные химические факторы: метаболиты табачного дыма, катехоламины, ангиотензин II, продукты перекисного окисления и гликозилирования. Важным фактором первичного повреждения эндотелия является бактериальная и вирусная инфекция с сопутствующими иммунными (аутоиммунными) реакциями.

Параллельно морфологическим нарушениям развивается дисфункция эндотелия, которая выражается в ослаблении его антитромбогенных и антиадгезивных свойств. К участкам поврежденного эндотелия прикрепляются моноциты. Проникая в субэндотелиальное пространство, моноциты трансформируются в макрофаги, которые захватывают модифицированные в результате перекисного окисления ЛПНП и превращаются в пенистые клетки, скопления которых образуют липидные полоски. Окисленные ЛПНП инициируют локальную воспалительную реакцию, следствием которой является гибель эндотелиальных клеток и прогрессирование дисфункции эндотелия. Стимуляция макрофагов и эндотелиальных клеток окисленными ЛПНП способствует высвобождению цитокинов. Воздействуя на гладкомышечные клетки медии, цитокины вызывают их пролиферацию и миграцию в интиму, что сопровождается превращением гладкомышечных клеток в подобие фибробластов с полной или частичной потерей сократительных свойств. Кроме того, цитокины стимулируют секрецию коллагена и других белков соединительной ткани. В результате внутри сосудистой стенки образуется фиброзная капсула, отграничивающая липидное ядро атеросклеротической бляшки от других тканей. В состав липидного ядра атеросклеротической бляшки входят пенистые клетки, внеклеточные липиды – в основном ХС и его эфиры, оболочки разрушенных клеток. По мере созревания в атеросклеротических бляшках накапливается кальций.

Липиды – это разнообразные вещества, жизненно необходимые для организма человека. Однако нарушение липидного обмена сопряжено с повышенным риском развития атеросклероза. Важная роль дислипидемии в генезе атеросклероза была впервые продемонстрирована в классических экспериментальных исследованиях Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова (1912). В последующем значение дислипидемии как фактора риска атеросклероза многократно подтверждалось в исследованиях клинического характера и было изучено детально.

Основными липидами плазмы крови человека являются ТГ, фосфолипиды и ХС. ТГ – это сложные эфиры трехатомного спирта глицерина и высших жирных кислот. ТГ служат главным источником энергии для работающих мышц. Время полужизни ТГ в плазме относительно невелико, они быстро гидролизуются и захватываются различными тканями (главным образом, жировой тканью). После приема жирной пищи уровень ТГ в плазме заметно повышается и остается высоким в течение нескольких часов. ХС относится к группе стероидов. Неэстерифицированный (свободный) ХС является структурным компонентом клеточных мембран и участвует в обеспечении их избирательной проницаемости. В организме человека ХС необходим для синтеза желчных кислот, стероидных и половых гормонов. ХС синтезируется в печени из ацилкоэнзима А. Ключевым ферментом синтеза ХС является 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза). Основным источником экзогенного ХС являются пищевые продукты животного происхождения, однако его поступление в организм извне не является обязательным, так как количества эндогенного, синтезируемого в печени ХС вполне достаточно для полного обеспечения потребности организма. При избытке свободного ХС в клетках печени активируется фермент ацилхолестерин-ацетилтрансфераза, который катализирует образование эфиров ХС, т. е. его метаболически инертной формы, в виде которой создается депо ХС. Фосфолипиды представляют собой сложные эфиры глицерина или сфингозина, содержащие жирные кислоты и фосфорную кислоту. Фосфолипиды вместе с ХС входят в состав клеточных мембран, образуя их структурную основу – фосфолипидный бислой.

В связи с тем что липиды плазмы крови являются гидрофобными соединениями и не растворяются в водных средах, они транспортируются в виде особых сферических частиц – липопротеидов. Ядро такой частицы состоит из эфиров ХС и ТГ, оболочка – из свободного ХС, фосфолипидов и белков – аполипопротеинов. Аполипопротеины обладают сродством к различным рецепторам и ферментативной активностью. Липопротеиды плазмы крови различаются по размеру, плотности, белковому составу и электрофоретической активности. Выделяют пять классов липопротеидов: хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) (табл. 1.1).

Таблица 1.1

Основные характеристики липопротеидов плазмы крови

ХМ – самые крупные частицы, содержат преимущественно ТГ. Основная функция ХМ – перенос ТГ из кишечника, где происходит их всасывание, в кровь и затем к месту использования в качестве источника энергии. В периферических капиллярах большая часть ТГ, содержащихся в ХМ, расщепляется под воздействием липопротеидлипазы до жирных кислот и глицерина. Жирные кислоты утилизируются миоцитами или, подвергшись реэстерификации, откладываются в жировой ткани в виде ТГ. Остаточные, или ремнантные, частицы ХМ, содержащие ХС, поступают в печень, где полностью разрушаются. Атерогенность ХМ не доказана, однако ремнанты ХМ являются атерогенными. ЛПОНП по сравнению с ХМ имеют меньшие размеры, содержат меньше ТГ, но больше ХС, фосфолипидов и белка. ЛПОНП образуются главным образом в печени и служат для переноса эндогенных ТГ из печени в мышцы. После гидролиза ТГ, содержащихся в ЛПОНП, они, как и ХМ, преобразуются в ремнантные частицы (или ЛППП), которые затем переносятся в печень. ЛППП являются атерогенными и могут поглощаться макрофагами. В отличие от ремнантов ХМ, ЛППП в печени не утилизируются, а под влиянием печеночной липопротеидлипазы трансформируются в ЛПНП, которые содержат максимальное количество ХС и характеризуются наибольшей атерогенностью.

Каждая частица ЛПНП содержит одну макромолекулу аполипопротеина В-100, которым опосредуется связывание ЛПНП со специфическим рецептором. После связывания с рецептором частица ЛПНП захватывается печеночной клеткой, где происходит ее лизосомное разрушение. Количество рецепторов ЛПНП, расположенных на одной клетке, варьирует от 15 до 70 тыс. Образование рецепторов ЛПНП регулируется с помощью механизма, чувствительного к содержанию внутриклеточного ХС, по принципу обратной связи. Поэтому при избыточном поступлении в организм пищевого ХС, который захватывается клетками печени из ремнантов ХМ и включается во внутриклеточный пул свободного ХС, количество рецепторов ЛПНП уменьшается. Вследствие этого происходит накопление ХС ЛПНП в плазме крови. Недостаточное количество рецепторов ЛПНП может быть обусловлено и генетическим дефектом, что является причиной семейной (наследственной) гиперхолестеринемии.

ЛПВП синтезируются в печени и кишечнике. Эти частицы захватывают ХС в клетках организма и переносят его в печень, обеспечивая так называемый «обратный транспорт холестерина». Обладая собственным антиоксидантным действием, ЛПВП препятствуют окислению ЛПНП. Кроме того, ЛПВП способны стимулировать продукцию эндотелием простациклина – соединения, обладающего сосудорасширяющим и антиагрегационным эффектами. Таким образом, ЛПВП препятствуют развитию атеросклероза.

Помимо пяти основных классов липопротеидов выделяют еще липопротеид (а). Частицы липопротеида (а) по липидному составу идентичны ЛПНП, но дополнительно содержат аполипопротеин (а) – полиморфный белок, по структуре близкий к плазминогену. Изолированные частицы липопротеида (а) способны к спонтанной агрегации, увеличение их содержания в плазме крови ассоциируется с повышенным риском коронарного тромбоза.

Концентрацию общего ХС, ХС ЛПВП и ТГ в плазме (сыворотке) крови определяют химическими или ферментативными методами. Для определения концентрации ХС ЛПОНП и ЛПНП применяется расчетный метод. Наиболее важный для выбора лечебной тактики параметр – уровень ХС ЛПНП – рассчитывается по формуле W. T. Friedwald [и др.]:

ХС ЛПНП = Общий ХС – ХС ЛПВП – ТГ: 5 (в мг/дл)

или

ХС ЛПНП = Общий ХС – ХС ЛПВП – ТГ: 2,2 (в ммоль/л)

Формула применима при уровне ТГ, не превышающем 4,5 ммоль/л.

Оптимальные значения липидных параметров плазмы крови в зависимости от категории риска приведены в табл. 1.2.

Таблица 1.2

Оптимальные значения липидных параметров плазмы крови в зависимости от категории риска (ммоль/л)

При определении риска развития атеросклероза целесообразно оценивать соотношение липопротеидов, обладающих атерогенными и антиатерогенными свойствами. Для этого применяется предложенный А. Н. Климовым специальный показатель – коэффициент атерогенности, который рассчитывается по следующей формуле: