Внутренние болезни. Том 2

/л) и в абсолютном лимфоцитозе. Внешний вид лейкозных лимфоцитов мало отличается от нормальных. Содержание их в крови может превышать 80 – 90 %. Характерным признаком ХЛЛ считаются тени Гумпрехта, которые представляют собой измененные ядра чрезвычайно ранимых патологических лимфоцитов, разрушенных в момент приготовления мазка. Однако они могут встречаться и при других типах лимфом. У больных с продвинутыми стадиями заболевания регистрируется анемия разной степени выраженности, которая нередко сочетается с тромбоцитопенией. Часто анемия носит гемолитический характер и обнаруживает себя в крови повышенным ретикулоцитозом. Однако из-за резкого сужения в костном мозге эритроидного ростка ретикулоцитоза крови может и не быть.

Пунктат костного мозга богат клеточными элементами. Подавляющую часть их составляют лимфоциты. В то же время гранулоцитопоэз, эритропоэз и мегакариоцитопоэз представлены слабо. Из других лабораторных параметров заслуживают внимания: выраженная гипогаммаглобулинемия, положительная проба Кумбса, нарастание в крови непрямого билирубина, мочевой кислоты и лактатдегидрогеназы.

Как было отмечено выше, главной характеристикой иммунофенотипа опухолевых элементов у подавляющего большинства больных ХЛЛ считается экспрессия в цитоплазме антигенов CD5 и CD23, хотя допускаются и отклонения от этого правила. Цитогенетическое исследование, в том числе с использованием FISH, выявляет трисомию 12, делеции 6q21, 11q22-23, 13q14, 17р13, транслокацию t(14;18) и некоторые другие нарушения хромосом (рис. 5.27). Молекулярно-биологические исследования обнаруживают высокий уровень экспресии гена Bcl-2.

На основании перечисленных клинико-лабораторных данных в развитии ХЛЛ может быть выделено несколько стадий (K. Rai [et al.]).

Нулевая стадия, при которой в крови имеет место умеренный лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом, а системного увеличения лимфоузлов нет.

I стадия – как при нулевой стадии + умеренное увеличение лимфоузлов.

II стадия – выраженный лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом; выраженное увеличение лимфатических узлов, в том числе в сочетании со спленомегалией.

III стадия – как при II стадии + снижение гемоглобина < 110 г/л. IV стадия – как при II стадии + тромбоцитопения < 100 % 10

/л.

Рис. 5.27. Кариотип клетки крови больного хроническим лимфолейкозом, иллюстрирующий характерные для ХЛЛ трисомию 12 и интерстициальную делецию длинного плеча хромосомы 13. 47, XY, +12, del(13)(q12q22) (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

Диагноз ХЛЛ ставится на основании увеличенного содержания в крови лейкоцитов за счет лимфоцитов, наличия в мазках крови клеток цитолиза (тени Гумпрехта), а также характерного для ХЛЛ генерализованного увеличения размеров лимфатических желез при возможном вовлечении в патологический процесс селезенки и/или печени. Для подтверждения диагноза может быть сделана пункция грудины и/или трепанобиопсия гребешка подвздошной кости, которые обычно обнаруживают тотальную инфильтрацию костного мозга зрелыми лимфоцитами с их иммунофенотипированием. Для уточнения стадии лейкоза определяют уровень гемоглобина и тромбоцитов крови. Оправданно также определение ?-глобулинов и иммуноглобулинов крови, содержания билирубина, мочевой кислоты, лактатдегидрогеназы и т. д.

Пример формулировки диагноза:

Хронический лимфолейкоз, III стадия (по K. Rai [et al.]).

Дифференциальный диагноз проводят со зрелоклеточными лимфомами на стадии лейкемизации, а также с рядом инфекционных, особенно вирусных, заболеваний, для которых также характерно генерализованное увеличение лимфоузлов (инфекционный лимфоцитоз, цитомегаловирусная инфекция, гепатит и т. д.).

В отличие от ХЛЛ, при лимфомах увеличение лимфоузлов чаще носит не системный, а региональный характер, содержание лимфоцитов в крови и костном мозге меньше, а их метаболическая активность, наоборот, выше. В частности, на их поверхности может быть обнаружено большое количество иммуноглобулинов, которые для классического ХЛЛ не характерны. Большую помощь в разграничении ХЛЛ и других лимфопролиферативных заболеваний оказывают данные иммунофенотипирования и цитогенетического анализа лейкозных клеток. В частности, при В-клеточной пролимфоцитарной лейкемии антиген CD5 экспрессируется только у трети больных, а антиген CD23 вообще не экспрессируется. У больных на стадии лейкемизации лимфомы зоны мантии, как и при ХЛЛ, экспрессируются антигены CD5, CD19 и CD20. В то же время экспрессия антигена CD23 практически не встречается, зато имеют место экспрессии FMC7 и циклина D1. Характерной же цитогенетической поломкой в клетках лимфом зоны мантии является транслокация t(11;14)(q13;q32).

Что касается упомянутых выше инфекционных и вирусных заболеваний, для них не характерны очень высокие, свойственные ХЛЛ, лейкоцитозы. Кроме того, в отличие от ХЛЛ интоксикация выражена, лейкоцитоз преходящий, а отмеченные выше цитогенетические поломки отсутствуют.

Лечение. По современным представлениям, ХЛЛ может протекать двояко. У большинства больных он прогрессирует чрезвычайно медленно, а проводимая на ранних этапах заболевания цитостатическая терапия не только не удлиняет жизнь, а укорачивает ее. Напротив, у других больных рост лимфоузлов и связанное с этим прогрессирование заболевания происходит быстро, что не позволяет ограничиваться одним наблюдением. Как уже отмечалось выше, в основе этих различий лежат два главных момента: а) мутационный статус опухолевых элементов, а именно прошла в них дифференцировочная мутация генов тяжелых цепей иммуноглобулинов или нет; б) характер выявляемых в клетках хромосомных поломок. В частности, прогноз заболевания значительно лучше при наличии у больных клеток с признаками дифференцировочной мутации генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и с делецией 13q14. Напротив, прогноз хуже при отсутствии в клетках признаков дифференцировочной мутации в генах тяжелых цепей иммуноглобулинов и/или наличии делеций 17p13 или 11q22-23.

Излечивающей терапии ХЛЛ кроме аллоТГСК пока нет. Что касается аллоТГСК, то из-за пожилого контингента большинства больных она не проводится. Исходя из этих соображений, в случае ожидаемого относительно благоприятного течения ХЛЛ от назначения специфической терапии в течение длительного времени воздерживаются, а при лечении анемий и тромбоцитопений иммунного характера используют только глюкокортикоиды в обычных для аутоиммунных заболеваний дозах.

Показаниями для цитостатической терапии ХЛЛ являются: 1) потеря веса, превышающая 10 % от исходного; 2) выраженная слабость; 3) лихорадка и ночные поты, не связанные с инфекцией; 4) прогрессирующая несостоятельность костного мозга; 5) не поддающиеся терапии глюкокортикоидами аутоиммунные анемии и тромбоцитопении; 6) выраженная (селезенка выступает из-под реберного края более чем на 6 см) или быстро прогрессирующая спленомегалия; 7) выраженная лимфаденопатия (более 10 см по длиннику); 8) быстрое (в течение 2 – 3 мес.) двукратное увеличение лимфоцитоза крови.

«Золотым» стандартом первой линии терапии является флюдарабин в сочетании с циклофосфаном и ритуксимабом. Последний применяют в большей дозе, чем при лимфомах, – 500 мг/м

. Альтернативным лечением может быть бензамусин с ритуксимабом. У пациентов пожилого возраста с тяжелой сопутствующей патологией может быть использован лейкеран (хлорбутин), в том числе с ритуксимабом. Наконец, в случае неэффективности и этой терапии может быть назначен алемтузумаб или кэмпас-1Н, который представляет собой лечебное антитело к антигену CD52, экспрессирующемуся в большом количестве не только на В-лимфоцитах, но и на Т-лимфоцитах и макрофагах. Однако интерес к алемтузумабу (из-за возможности развития у таких больных тяжелых инфекционных осложнений) должен быть крайне взвешенным.

В свете этих данных молодым больным ХЛЛ, а также некоторым больным с ожидаемым неблагоприятным течением лейкоза может быть предложена или трансплантация HLA-совместимого аллогенного костного мозга, или аутологичная миелотрансплантация. Наконец, в случае избирательного роста лимфатических узлов какой-то одной области, например глоточного кольца или селезенки, оправданно их облучение. Из других способов лечения у больных ХЛЛ часто приходится использовать антибактериальные, противогрибковые и противовирусные препараты, а также введение иммуноглобулина, переливание эритроцитарной массы и т. д.

Прогноз при хроническом лимфолейкозе относительно благоприятный. Прогностически неблагоприятными факторами являются: а) диффузная инфильтрация костного мозга лимфоцитами; б) быстрое удвоение (в течение года или ранее) содержания лимфоцитов в крови; в) быстрый рост узлов и селезенки; г) малая эффективность стандартной терапии хлорбутином и преднизолоном; д) выраженная тромбоцитопения и трансформация лимфолейкоза в более злокачественную форму – лимфосаркому, называемую синдромом Рихтера; е) пожилой возраст больных; ж) наличие в клетках делеций 17p13 или 11q22-23; з) отсутствие в клетках дифференцировочной мутации тяжелой цепи иммуноглобулина (V

); и) экспрессия на клетках антигенов CD38 и ZAP-70. При этом средняя длительность выживания у больных с 0-й стадией по K. Rai (А-стадией по J. L. Binet) достигает 10 лет. Средняя продолжительность выживания у больных с промежуточным риском заболевания (I и II стадии по K. Rai или В-стадия по J. L. Binet) равняется 5 – 8 годам, а у больных высокого риска (III – IV стадии по K. Rai или C-стадия по J. L. Binet) – всего 2 – 3 годам.

Волосатоклеточный лейкоз

Необычным вариантом хронического лимфолейкоза является волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ). Он получил свое название по наличию в костном мозге и в крови патологических лимфоцитов с волосковоподобными цитоплазматическими выростами. Большинство случаев ВКЛ являются В-лейкемиями. Вместе с тем описаны единичные наблюдения и лейкемий Т-типа, часть из которых четко связана с наличием в лейкозных клетках вируса HLTV-II.

Эпидемиология. На долю ВКЛ приходится 2 % лейкозов взрослых. Соотношение заболевших мужчин и женщин – 5: 1. Средний возраст больных в момент постановки диагноза 55 лет.

Патобиология. Волосатые клетки представляют собой лимфоидные элементы малого или среднего размера с овальным ядром, ободком бледно-голубой цитоплазмы с выраженными цитоплазматическими выпячиваниями (см. цв. вкл., рис. 5.28). Эти клетки содержат большое количество тартрат-резистентной кислой фосфатазы. В большинстве случаев пунктат костного мозга из-за выраженного ретикулинового фиброза получить не удается. При гистологическом исследовании он может быть диффузно инфильтрирован волосатыми клетками. Иммунофенотипирование лимфоцитов обнаруживает экспрессию антигенов CD11c, CD19, CD20, CD22, CD25, CD103, FMC7 и поверхностный иммуноглобулин. В то же время экспрессия антигена CD5 отсутствует.

Клиническая картина. У части больных ВКЛ протекает латентно и в течение длительного времени не требует проведения специальной терапии. Напротив, другие больные быстро обнаруживают в клинике стойкую панцитопению, выраженную инфильтрацию костного мозга волосатыми клетками, увеличение размеров селезенки и связанные со спленомегалией боли в животе. В клинической картине важное место занимает тяжелая, требующая гемотрансфузионной коррекции анемия. Последняя сочетается с выраженной гранулоцитопенией и тромбоцитопенией и обусловленными ими многочисленными эпизодами инфекции и геморрагического диатеза. Из других важных симптомов должны быть отмечены: а) васкулиты и периваскулиты различных локализаций; б) вовлечение в патологический процесс забрюшинной клетчатки; в) нередкое увеличение лимфатических желез.

Диагноз ВКЛ ставится на основании обнаруженной у больного спленомегалии, которая сочетается с панцитопенией разной степени выраженности, появлением в крови и особенно в костном мозге лимфоцитов с большими цитоплазматическими выростами. Последние лучше видны в трепанате костного мозга и при электронной микроскопии. Вспомогательным диагностическим тестом может быть обнаружение в этих клетках особой тартрат-резистентной формы кислой фосфатазы, рецептора интерлейкина-2 и антигенов CD103, CD11c и FMC7.

Дифференциальный диагноз проводится с классическими вариантами ХЛЛ, лимфомами селезенки. В отличие от ХЛЛ, при волосатоклеточном лейкозе на первое место в клинико-лабораторных данных выступает не лейкоцитоз и генерализованная лимфаденопатия, а спленомегалия с панцитопенией. Кроме того, ВКЛ не свойственно наличие в крови клеток цитолиза Гумпрехта, а характерны отростчатые выпячивания цитоплазмы. В отличие от изолированной лимфомы селезенки при ВКЛ с самого начала имеет место инфильтрация костного мозга патологическими лимфоцитами с характерными цитоплазматическими выростами. Наконец, волосатые клетки имеют в иммунофенотипе экспрессию CD103, а не CD5 и CD23.

Лечение. Поскольку ВКЛ относится к индолентно протекающим хроническим лейкозам, многие больные в течение длительного времени могут не нуждаться в терапии. Вместе с тем современная терапия, хотя и не излечивающая, довольно эффективна. Показаниями для назначения специфической терапии являются: а) рецидивирующие серьезные инфекции; б) цитопении; в) симптоматическая спленомегалия; г) общие симптомы. При отсутствии этих симптомов терапия не показана и вполне себя оправдывает тактика «наблюдай и жди». Препаратами выбора для лечения волосатоклеточного лейкоза являются: а) блокаторы аденозиндезаминаз: 2-хлордезоксиаденозин (кладрибин) или 2S-деоксиформицин (пентастатин); б) интерферон-а или реоферон (3 млн ед./м

), которые обнаруживают отчетливый клинико-лабораторный эффект у большинства больных ВКЛ. Кладрибин вводится внутривенно в течение 7 дней в дозе 0,09 – 0,1 мг/кг. Эффект терапии имеет место у всех больных, а у 80 % после одного курса достигаются полные ремиссии. Побочные эффекты кладрибина: нейтропения, CD4-лимфоцитопения, лихорадка и инфекции. Подобно кладрибину, пентостатин вызывает полные ремиссии у 80 % больных. Он вводится внутривенно каждые две недели в дозе 4 мг/м

. Побочные эффекты: лихорадка, тошнота и рвота, фотосенсибилизация и инфекции.

Эффективность интерферона-а ниже, чем пентостатина. Он вызывает полные нестойкие ремиссии только у 11 % больных. При этом в течение 16 – 24 нед. он должен вводиться ежедневно подкожно в дозе 3 млн ед., а поддерживающая терапия (3 млн ед. подкожно 3 раза в неделю) осуществляется в течение года и более. В отличие от интерферона-а и интерферона-а2b, интрон А до достижения эффекта вводится подкожно в течение полугода в дозе 2 млн ед./м

3 раза в неделю. Побочные эффекты действия интерферонов: гриппоподобные симптомы (лихорадка и боли в мышцах), депрессия, функциональные нарушения печени и увеличение риска возникновения вторичных злокачественных заболеваний.

Из других препаратов заслуживает внимания введение ритуксимаба в дозе 375 мг/м

, который (по данным разных авторов) обнаруживает эффективность у 25 – 80 % больных ВКЛ. Что касается спленэктомии, которая еще недавно (наряду с интерферонами) считалась терапией выбора ВКЛ, необходимость в ней отпала в условиях использования блокаторов дезаминаз. В качестве вспомогательной терапии используется антибактериальная и заместительная трансфузионная терапия.

Прогноз. Несмотря на положительный клинико-лабораторный эффект терапии блокаторами дезаминаз и интерферонами, прогноз заболевания (из-за сопутствующих инфекций) остается серьезным. Поэтому такие больные нуждаются не только в своевременном распознавании заболевания, но и в постоянном диспансерном наблюдении.

5.10.4. Парапротеинемические гемобластозы

Парапротеинемические гемобластозы представляют собой сборную группу опухолевых заболеваний крови В-лимфоидной природы, при которых имеет место повышенная продукция моноклоновых парапротеинов и связанный с этим синдром повышенной вязкости крови и нефропатия. В эту группу входит множественная миелома, макроглобулинемический гемобластоз (макроглобулинемия Вальденстрема) и болезнь тяжелых цепей.

Множественная миелома

Основным заболеванием группы парапротеинемических гемобластозов является множественная миелома (ММ). Она представляет собой клоновую пролиферацию клеток-предшественников В-лимфопоэза, которые производят большое количество зависимых от интерлейкина-6 плазматических клеток, способных к продукции моноклоновых глобулинов класса IgG, IgA, IgD, IgE и IgM.

Эпидемиология. Множественная миелома является самой частой опухолью костей у взрослых. В США она встречается с частотой 3 – 4 случая на 100 тыс. населения и имеет тенденцию к росту. На ее долю приходится 1 % всех опухолей и 10 % заболеваний крови опухолевой природы. Болеют ею преимущественно пожилые люди, чаще мужчины. Средний возраст больных в момент постановки диагноза равняется 62 годам. Вместе с тем часть больных c ММ (до 3 %) может быть моложе 40 лет. Достоверных сведений о возможности развития ММ у детей нет. Замечено, что у белых американцев ММ встречается в 2 раза реже, чем у афроамериканцев. Она редка также у переселенцев из азиатских регионов. При этом создается впечатление, что риск заболевания существенно выше среди групп населения с низким социально-экономическим статусом.

Этиология. Точная причина ММ пока неясна. Наследственная природа заболевания сомнительна, хотя изредка оно встречается у членов одной и той же семьи. В последнее время стали говорить о радиации, об инфицировании вирусом герпеса 8, о работе с нефтепродуктами, хотя убедительных данных в пользу этих концепций получено мало. Увеличенный риск заболевания отмечен у рабочих сталелитейной промышленности, у контактирующих с древесной пылью, а также у фермеров и садоводов, имеющих отношение к пестицидам, в частности к ДДТ. Так, было установлено, что ДДТ имеет склонность накапливаться в экосистемах и поэтому обнаруживает токсические эффекты у многих позвоночных. Из других факторов риска ММ рассматриваются пожилой возраст и избыточный вес пациентов.

Цитогенетика. Ввиду низкой митотической активности миеломных клеток и их небольшого содержания у диагностируемых больных, использование стандартных методов цитогенетического исследования выявляло патологию хромосом лишь у 20 % больных. В то же время с помощью современного FISH-метода, дополненного одновременным подкрашиванием цитоплазматических иммуноглобулинов (FICTION), повреждения хромосом обнаруживаются у подавляющего большинства пациентов. Среди неслучайных структурных изменений кариотипа заслуживают внимания транслокации t(11;14)(q13;q32), t(14;16)(q32;q22), t(6;14)(p25;q32) и t(6;14)(p21;q32), связанные с повреждением генов тяжелых цепей иммуноглобулинов в локусе 14q32. Из других хромосомных изменений заслуживают внимания транслокации, затрагивающие локус 11q13, в котором расположен ген CCND1, кодирующий циклин D1, вовлечение в поломки локуса 4р16 с расположенным здесь рецептором фактора роста фибробластов, а также делеции 17р. Как показано с помощью иммуноцитохимии, циклин D1 выявляется у трети больных множественной миеломой. Его уровень коррелирует с наличием в клетках транслокации t(11;14)(q13;q32) и со степенью зрелости миеломных клеток. Анализ полученного материала показал, что самая распространенная перестройка локуса IgH при ММ связана с транслокацией t(11;14)(q13;q32). С помощью FISH-метода она обнаруживается у 20 % больных с ММ, в 15 % случаев MGUS и в 30 – 35 % случаев плазмоклеточных лейкемий. Эта транслокация характерна также для клеток лимфомы зоны мантии. Однако при лимфоме из клеток мантийной зоны точкой разрыва в локусе 14q32 является область VDJ (вариабельного) региона IgH, в то время как при ММ ломается switch-регион IgH. В результате реципрокной транслокации энхансеры в IgH разделяются и находятся на дериватах хромосом 11 и 14, что приводит к нарушению регуляции сразу двух протоонкогенов. Этими протоонкогенами являются CCND1 (PRAD1, Bcl) на деривате хромосомы 14, а также потенциальный онкоген Myeov (myeloma overexpressed gene) на деривате хромосомы 11. В результате этой транслокации происходит экспрессия или гиперэкспрессия D1-циклина, являющегося ключевым регулятором клеточного цикла на этапе G1-S (Зубашова Е. И., Обухова Т. Н., 2006). Интересно, что больные с транслокацией t(11:14) значительно моложе больных с другими изменениями кариотипа. У них меньше уровень моноклонового протеина (< 10 г/л) и реже развиваются экстрамедуллярные плазмоцитомы (Fonseca М. I. [et al.], 2004). В то же время средняя продолжительность выживания достоверно не отличается от остальных больных с ММ. С другой стороны, прогностически неблагоприятным при ММ считается наличие в кариотипе опухолевых элементов неслучайных нарушений хромосом 13-й пары (Fonseca М. I. [et al.], 2002), транслокации t(4;14) и делеции p53.

Иммунофенотип. Наиболее важным маркером миеломных клеток является CD138 (синдекан-1), сочетающийся с высокой экспрессией CD38 и отсутствием экспрессии CD19. В большинстве наблюдений миеломные клетки обнаруживают также высокую экспрессию антигена CD56 (N-CAM), которая нормальным плазматическим клеткам не свойственна. В условиях прогрессирования заболевания и при рецидивах, особенно экстрамедуллярных, миеломные клетки начинают активно экспрессировать маркер CD28. В итоге в костном мозге больных c ММ могут быть два варианта плазматических клеток, различающихся по уровню экспрессии антигена CD56. Первый вариант имеет иммунофенотип CD138

, CD38

, CD56

, CD40