Эпигенетика. Управляй своими генами

2. Всем остальным рекомендуем находить в главах рубрики, называемые «ПОПУЛЯРНО» и «ЧТО ДЕЛАТЬ».

Не критично, если вы пропустите то, о чем идет речь в рубрике «НАУЧНО», но пытливым и неравнодушным к свежим научным исследованиям можно попытаться прочитать эту информацию – для формирования нейрональной пластичности и профилактики нейродегенеративных заболеваний и старения мозга.

Врачам и биологам также будет интересно. Чтобы быть «ближе к народу», им можно (одним глазком) взглянуть на информацию в рубриках «ПОПУЛЯРНО» и «ЧТО ДЕЛАТЬ».

Просто, понятно, конкретно…

    С глубоким уважением,
    Михаил Гаврилов и Ирина Мальцева

Глава первая

Генетика и эпигенетика. Общие понятия

Генетика предполагает, а эпигенетика располагает.

    Английский биолог Питер Медавар

1.1. Что нужно знать для того, чтобы понимать эпигенетику. Основные термины

Ген – единица наследственной информации, участок ДНК – дезоксирибонуклеиновой кислоты (помните скрученную спиралью веревочную лестницу – макет ДНК на уроке биологии?) – молекулы, на которой записана вся информация о нашем организме.

Классическая генетика утверждала, что все свойства организма, вся совокупность его фенотипов[2 - Фенотип – это совокупность характеристик, присущих индивиду на определенной стадии развития.] (внешности, особенностей метаболизма и поведения) зависят от уникального набора генов, доставшихся от родителей.

Также утверждалось, что гены «незыблемы», а мутации, которые возникают в геноме (совокупности генов), случайные и ненаправленные (непредсказуемые).

Центральная догма в биологии о том, что гены рулят всем, что наша жизнь предопределена, а СМИ взрывались сенсационными заголовками – «найден ген самоубийц!», как пример, существовала ровно до окончания проекта «Геном человека». Хотя некоторые эксперименты с клетками говорили о другом. Например, энуклеация. В биологии (не в медицине) этот термин означает извлечение из клетки ядра, в котором сосредоточен весь генетический материал (у клеток, имеющих ядра). По логике центральной догмы без генетического материала клетке надо бы умереть? Ничего подобного, существует и в ус не дует еще несколько десятков дней. Не умеет размножаться, ибо нечем, но живехонька. Засомневаться бы ученым в ведущей роли генов, пересмотреть догму! Но не сложилось, как нельзя было усомниться в руководящей роли КПСС в застойные годы.

После окончания проекта «Геном человека» многое из того, что касалось генов, зазвучало по-другому. Оказалось, что генов у человека не так уж много, не 50–100 тысяч, как считалось раньше, а, по разным оценкам, от 18 до 30 тысяч. Но горевать о таком малом количестве не следует, так как один ген может вырабатывать много разных белков в зависимости от того, какие сигналы он получит от окружающей его среды. Да и известных белков к тому моменту стало гораздо больше, чем 100 тысяч. Не каждый ген умеет вырабатывать белки, некоторые выполняют другие функции.

Термин «эпигенетический» существует давно. Буквально он обозначает «над, поверх генетики, наследственности». Этим термином ученые пользовались не только в биологии, но и в психологии. Наиболее известное применение этого термина было дано в 1947 г. эмбриологом Конрадом Уоддингтоном, который объяснил, каким образом организм в процессе эмбрионального развития формирует разные клетки. У человека существует примерно 250–270 типов клеток (клетки мозга, печени, легких, кожи, почек и мн. др.), которые различаются по внешнему виду, функционированию, типу метаболизма. Когда-то все эти клетки появились из зиготы, которая образовалась из слияния гамет – отцовского сперматозоида и материнской яйцеклетки.

Рис. 1. «Хвостатые» сперматозоиды (гамета) пытаются проникнуть в круглую яйцеклетку (гамета) (слева). Справа зигота —оплодотворенная сперматозоидом яйцеклетка

Почему клетки, появившиеся из зиготы, становятся разными? Потому что существуют эпигенетические механизмы, которые при помощи наборов транскрибируемых генов определяют, какими быть будущим клеткам при делении, также они дают инструкции каждому виду клеток – уровень активности деятельности этих клеток, который они должны поддерживать, пока существуют. Далее, во время размножения организма при формировании гамет (половых клеток) эпигенетический статус генома должен быть стерт и далее с чистого листа вновь сформироваться после оплодотворения, иначе наступит так называемый эпигенетический коллапс.

Метафорично объяснить этот процесс можно используя пример с одеждой. Каждое утро аккуратный человек, собираясь на работу, надевает на тело (в нашем примере тело – это нуклеотид) белье и одежду (метки), а вечером, приходя с работы, их снимает. Утром процесс повторяется. Так же и эпигенетические метки «снимаются», когда формируется восьмиклеточный зародыш – бластоциста, а при имплантации бластоцисты в матку метки опять «надеваются» (как белье и одежда с утра). Это достаточно хорошо известный факт.

Известен эпигенетический ландшафт Уоддингтона (К. Уоддигтон, 1957 г.), который представляет собой макет горы со множеством холмов и оврагов, на вершине которой находится шарик.

Рис. 2. Конрад Уоддингтон и его модель эпигенетического ландшафта

Этот шарик катится вниз и либо сталкивается с холмами, меняя траекторию движения, либо попадает в ложбинку. Где окажется шарик внизу – зависит от сочетания многих факторов его движения. Так Уоддингтон представлял процесс эмбриогенеза (шарик), который зависел от различных продуктов генов – белков и гормонов (выступы и овраги), которые являются сигналами, заставляющими гены менять свою активность.

Под воздействием различных факторов (внутренних и внешних, генетических и негенетических) возможен переход с одной траектории на другую, в связи с чем на основании одной и той же генетической программы возможно формирование множества траекторий онтогенеза (поливариантность онтогенеза).

В соответствии с этой концепцией все клетки организма в начале развития тотипотентны (обладают возможностями всех будущих клеток тела); в ходе развития они приобретают разные свойства, например, одни становятся кардиоцитами (клетками сердца), а другие – нервными клетками (клетками мозга и другими частями нервной системы), третьи – гепатоцитами (клетками печени). Происходит это расхождение свойств за счет того, что в клетках, являющихся «основоположниками» различных тканей, экспрессируются (активизируются) разные паттерны генов[3 - Паттерн экспрессии генов – это отличие в статусе (включенный – активный и выключенный – неактивный) и в степени работы, то есть интенсивности синтеза РНК и соответствующих белков тех или иных генов этого организма.]. Различные клетки получают на определенных этапах развития разные (гормональные и т. д.) сигналы, которые направляют их на тот или иной эпигенетический «маршрут», то есть приводят к клеточной специализации, дифференцировке.

Рис. 3. Дифференциация (процесс появления различий в структуре и функции) клеток в процессе развития

После того как клеточные линии приобретают определенные «эпигенетические траектории», впоследствии они уже не могут от них уклониться независимо от того, какие «реплики окружения» получают. Таким образом, концепция Конрада Уоддингтона объясняет, как из одной клетки (зиготы) образуется многоклеточный организм, состоящий из клеток, кардинально различающихся между собой по виду и функциональной нагрузке (из интервью д. м. н. А.М. Вайсермана на сайте wavegenetics.info).

Определение эпигенетики по Уоддингтону: «эпигенетика – ветвь биологии, изучающая причинные взаимодействия между генами и их продуктами, образующими фенотип».

Актуальны ли представления Уоддингтона сейчас? Безусловно. Но с некоторыми поправками.

Сейчас мы познакомимся с современными представлениями об эпигенетике. Наберитесь терпения, представьте, как запас ваших знаний постепенно пополняется, чтобы в итоге в вашей жизни появился мощный инструмент управления своим здоровьем! Перечитайте несколько раз информацию, которая является не вполне понятной. Запомните некоторые термины, выделенные жирным шрифтом. Они понадобятся вам в дальнейшем.

1.2. Современные представления об эпигенетике

В последнее время появилось большое количество данных о роли эпигенетических процессов не только в развитии (о чем писал Уоддингтон), но и старении, профилактике и возникновении болезней – ожирения, диабета, онкологических процессов, метаболических расстройств. Изучаются эпигенетические влияния компонентов пищи, токсинов, радиации. Появились данные о роли эпигенетики в психических и поведенческих расстройствах.

Итак, мы уже знаем факты, что эпигенетика переместила фокус внимания с генов на окружающую среду, ее сигналы. При ее помощи можно объяснить то, что раньше не укладывалось в прокрустово ложе старой генетической парадигмы или объяснялось по-другому. Оказывается, при одном и том же генотипе (а он по-прежнему неизменен, то есть последовательность нуклеотидов – «кирпичиков», из которых состоят гены, а также самих генов в ДНК не меняется под воздействием сигналов окружающей среды) можно получить несколько фенотипов. Все зависит от сигналов-инструкций.

Теперь поговорим о том, чем современные представления об эпигенетике принципиально отличаются от прежних.

1. Главным отличием является понимание, что гены регулируются не только тогда, когда идет внутриутробное развитие. Безусловно, раннее развитие является самым чувствительным в плане эпигенетических перестроек. Тем не менее гены управляются сигналами окружающей среды в любом возрасте – от рождения до завершения жизни.

Некоторые популяризаторы эпигенетики объясняют ее смысл с помощью метафор, так же, как и мы в этой книге. Например, Д. Черч (в книге «Гений в ваших генах») называет гены архитектурными чертежами, которые лежат в тубусах и ждут, когда их оттуда вытащит архитектор и даст инструкции, как по этим чертежам построить дом. Другие сравнивают геном с библиотекой, в которой находятся книги на определенные темы, и нужно знать, как быстрее их найти, следуя классификатору.

Еще одна метафора – генетический код подобен рукописи, эпигенетическая информация может представляться как карандашные отметки разных цветов, закладки из полосок картона и загибания уголков страниц, которые выделяют важное и неважное. То, что нужно прочитать немедленно, и то, что можно отложить на потом. Некоторые из них, маркеры, расставляют метильные метки на ДНК (островки метилирования), другие, «закладки», модифицируют гистоны, а третьи, «уголки», меняют работу РНК (интерференция РНК). Все это помогает эффективнее работать с информацией в нашей генетической рукописи. Текст остается прежним (наш генетический код), а правки меняют работу с текстом.

Геном один, а эпигеномов множество, закладки можно переставлять со страницы на страницу, уголки загибать и разгибать на разных страницах, карандашами подчеркивать и стирать резинкой… Вариантов таких пометок в книге не счесть.

И совсем понятное объяснение. Нам с детства знаком мультфильм, где главным героем был Витька из Страны невыученных уроков. И однажды ему пришлось поставить запятую во фразе «КАЗНИТЬ НЕЛЬЗЯ ПОМИЛОВАТЬ». От расположения этого знака препинания зависела жизнь мультяшных героев. Витька выбрал правильное решение и всех спас (кто бы сомневался!). Так же наши гены получают бесчисленное количество разнообразных сигналов из окружающей среды. Но иногда запятые ставятся неверно, и организм сталкивается с неблагоприятным эпигенетическим воздействием. Мы об этом поговорим тоже.

2. Многие адаптивные изменения, как морфологические, так и функциональные и поведенческие, возникают на основе исходного геномакак варианты пластического развития, причем этот процесс направляется средой. Ненаследственную изменчивость, порождаемую изменениями среды, называют фенотипической пластичностью. Она может быть как адаптивной (повышающей приспособленность к новым условиям), так и неадаптивной.

Наш мозг обладает свойством нейропластичности при накоплении опыта. Когда вы читаете эту книгу, осваиваете неизвестные термины и понятия, начинаете работать над изменением своего рациона и образа жизни, мозг меняется – появляются новые нейрональные связи и пути, которые в итоге приведут к формированию устойчивого навыка, например съедать определенное количество овощей, содержащих фитонутриенты (полезные для организма вещества, находящиеся в продуктах растительного происхождения, которые могут участвовать в эпигенетической регуляции). Кстати, с точки зрения эволюции создание новых нейронных связей – энергетически затратный процесс. Задача эволюции – выживание и размножение, но не изучение непонятных научных терминов и не приобретение навыков ЗОЖ, поэтому для этого нужно прилагать силу воли, в каком-то смысле ее дрессировать.

3. Изменения активности генов, возникшие под влиянием некоторых сигналов окружающей среды, приобретают устойчивый долговременный характер, то есть, один раз возникнув, остаются относительно неизменными в течение длительного времени, часто на всю оставшуюся жизнь.

Существуют также кратковременные обратимые адаптивные изменения, связанные с активацией или торможением генной экспрессии, которые под понятие эпигенетических воздействий не подпадают. О чем речь, узнаем чуть позже.

4. Изменения активности генов, возникшие в результате сигналов со стороны окружающей среды, наследуются митотически, иногда мейотически, то есть передаются всем поколениям делящихся соматических клеток и могут затрагивать клетки зародышевой линии.

Не все эпигенетические метки «стираются», что создает возможности для их трансгенерационной передачи (передачи через поколения), то есть наследования некоторых признаков, сформировавшихся в процессе жизни как адаптивные свойства.

А вот то, что стало известно недавно и что полностью перевернуло наши представления в биологии, имеет отношение к эпигенетическим модификациям, приобретенным на протяжении жизни данного организма.

У организма под влиянием определенного воздействия (теплового шока, голодания и т. д.) происходит устойчивая индукция (появление) эпигенетических изменений («покупка нового аксессуара к одежде, например пояса», помните пример с одеванием одежды по утрам?). Как предполагалось раньше, подобные эпигенетические пометки должны бесследно стереться при оплодотворении и образовании зародыша и, таким образом, не передаться потомкам. Оказалось, что это не так.

5. В большом количестве работ последних лет эпигенетические изменения, вызванные стрессами окружающей внешней и внутренней среды у представителей одного поколения, обнаруживались у представителей 3–4 последующих поколений. Это свидетельствует о возможности наследования приобретенных признаков, что до последнего времени считалось абсолютно невозможным.

Если вы еще помните школьный курс биологии и упоминание в нем о Ж.-Б. Ламарке, который говорил о жирафе. Шея у него вытянулась в процессе тренировки (вытягивания шеи), потому что деревья были высокие и короткошеему животному листьев было не достать. В результате постоянных тренировок шеи жирафов становились длиннее, они передавали длинные шеи потомству, а те удлиняли их еще больше.

Объяснение Ч. Дарвина выглядело по-другому. В группе жирафов были особи с более короткими и более длинными шеями. Последние питались лучше и оставляли больше потомства. Постепенно в популяции не осталось жирафов с короткой шеей.

Ламарка предали анафеме все, кто мог, – и Церковь, и собратья ученые. Конрад Уоддингтон в 1975 г. писал: «Ламарк – одна из выдающихся фигур в истории биологии, при этом его имя стало едва ли едва ли не ругательным. Большинство ученых обречены на то, что их вклад в науку рано или поздно утратит свое значение, но очень мало найдется тех, чьи работы даже спустя два столетия отвергаются с таким негодованием… Говоря откровенно, мне кажется, что к Ламарку отнеслись несправедливо».