120 лет жизни – только начало. Как победить старение?

Разные авторы в свое время выводили на первый план те или иные причины старения, но более правильно считать, что старение вызывается комплексом причин. Уже сейчас известно больше 1500 различных генов, в разной степени влияющих на долголетие подопытных животных и людей-долгожителей. Они меняют степень своей активности под влиянием различных условий, от состава пищи до качества сна, и определяют характер старения конкретного человека. Становится все более очевидным, что все вышеназванные причины действительно лежат в основе процессов старения. Все они располагаются на разных уровнях организации живой системы, провоцируя и дополняя друг друга (табл. 2). Среди приведенных научных терминов, описывающих патологические процессы и состояния, лежащие в основе старения, любознательный читатель, возможно, найдет такие, которые он уже мог слышать из уст лечащего врача…

Рис. 9. Группы причин старения

Таблица 2. Причины старения

Миф 5

Молодым рано думать о старении

Большинство моих знакомых в возрасте около 30 лет удивленно поднимают брови, стоит заговорить с ними о профилактике старения (истины ради, стоит отметить, что женщины удивляются реже). Бытует мнение, что первые серьезные изменения, связанные со старением, начинаются после сорока. А следить за образом жизни, чтобы подольше сохранить форму, нужно начинать после пятидесяти. Такое отношение к старению сформировалось на основании наблюдений за людьми зрелого возраста, ведь внешние проявления ослабления основных физиологических функций организма отмечаются в основном после 40 лет. С возрастом это угасание усиливается, что приводит к снижению адаптационных способностей, болезням и смерти. Однако не следует думать, что функциональный спад начинается в пожилом возрасте.

Как отмечает в своей книге «Как и почему мы стареем» Леонард Хейфлик (кстати, это тот самый ученый, который открыл, что клетка может совершить ограниченное число делений), ослабление функций организма с возрастом начинается очень рано, сразу после достижения возраста полового созревания, примерно в 19 лет, а некоторые функции начинают ослабевать еще ранее (табл. 3). Человеческая смертность увеличивается по экспоненте после 30 лет, удваиваясь примерно каждые 8 лет.

Таблица 3. Возраст начала признаков старения

С развитием современных методов диагностики становится очевидным, что некоторые изменения, выливающиеся в возраст-зависимые патологии, могут начинаться в детстве. Процессы роста и развития требуют интенсивного клеточного деления, поэтому в молодости наиболее активно укорачиваются хромосомы. В процессе удвоения ДНК в делящейся клетке скапливаются ошибки – мутации.

Существуют ли другие доказательства, что старение начинается в раннем возрасте? Существуют. Одна из главных причин ишемической болезни сердца, инфаркта и инсульта – атеросклероз – проявляется в виде жировых отложений на стенках сосудов. Прожилки холестерина во внутренней стенке больших мышечных артерий иногда обнаруживаются даже у детей. У некоторых людей в раннем возрасте в артериях наблюдаются фиброзные бляшки. Развитие такой бляшки делает стенку сосуда уязвимой к разрыву, в результате чего со временем у человека может развиться тромбоз, инфаркт миокарда, инсульт или заболевания периферических артерий. У каждого шестого американского подростка выявляются атеросклеротические бляшки в артериях, питающих сердце. Повышенные концентрации липопротеинов низкой плотности, низкие – холестерина высокой плотности, гипертония, курение, повышение уровня сахара в крови и ожирение способствуют дальнейшему развитию атеросклеротических повреждений и проявлению связанных с атеросклерозом патологий. Основной способ предотвратить пагубные изменения – контролировать вышеперечисленные факторы риска развития атеросклероза с раннего возраста, например помогая ребенку придерживаться здорового питания.

Уже в детстве избыток потребления цельного молока может вызывать нечувствительность к инсулину, которая является предвестником метаболического синдрома и диабета. Скорее всего, именно в силу пренебрежения вопросами правильного питания множество людей все раньше становятся диабетиками.

Низкие и нерегулярные физические нагрузки, несоблюдение режима дня, дисбаланс витаминов, микро- и макроэлементов, определенных жиров и сахаров в питании могут значительно ускорить процессы старения. Результаты неправильного образа жизни могут долгое время не сказываться на внешности, но они начинают проявляться уже в молодости в виде различных физиологических отклонений от нормы.

Неприятная картина, не так ли? Мы начинаем стареть с раннего возраста. И если к этому добавляется неправильный образ жизни, вредные привычки – старение ускоряется, и болезни, которые обычно являются возраст-зависимыми и проявляются после 60, могут настичь нас существенно раньше.

Что сказать в утешение? После 65 лет старение, напротив, начинает замедляться. Возможно, это связано с тем, что человек все же начинает задумываться о своем здоровье.

Миф 6

Старение запрограммировано

Теория «запрограммированного старения» стала исторически первой теорией старения. Ее сформулировал в XIX веке немецкий биолог Август Вейсман. Основная идея его теории в том, что старение и смерть индивида предопределены в наших генах. Цель программированной гибели индивида – освобождение жизненного пространства и ресурсов для молодых поколений. Вейсман предположил, что биологический механизм такой программы – ограничение числа делений соматических клеток.

Действительно, такое ограничение существует и называется пределом Хейфлика, в отличие от неограниченно делящихся половых клеток. Наблюдаемые в природе межвидовые различия продолжительности жизни Вейсман пытался объяснить числом клеточных поколений.

Теория запрограммированного старения получила свое развитие в работах академика В. П. Скулачева. Он рассматривает в качестве механизма «феноптоза» – запрограммированной гибели старого организма – интенсификацию образования активных форм кислорода внутри клетки и вызванную ими запрограммированную клеточную смерть (апоптоз).

Как считают американский микробиолог Мартин Блэйзер и математик Гленн Вебб, проблемы со здоровьем в старости могут программировать симбиотические микроорганизмы, живущие в желудочно-кишечном тракте человека. Данные авторы разработали математическую модель, согласно которой микроорганизмы повышают жизнеспособность человека в юности, но способствуют возникновению старческих заболеваний – рака, болезни Альцгеймера, сахарного диабета. Таким образом, в популяциях людей микробы могут регулировать соотношение разных возрастов, как в свое время предполагал Вейсман. Бактерия Helicobacter pylori, например, помогая регулировать кислотность желудочного сока, у пожилых людей, напротив, способствует возникновению язв и рака желудка.

Согласно другой точке зрения, которую мы рассмотрели выше, старение является совокупностью случайных изменений и ошибок, проявляющихся в пострепродуктивный период жизни. Поскольку сила естественного отбора после достижения пика размножения постепенно идет на спад, естественный отбор перестает контролировать здоровье индивида в пожилом возрасте, ведь все равно этот период – «постгарантийный». Поэтому возникновение в ходе эволюции особой генетической программы старения, на наш взгляд, маловероятно.

В то же время продолжительность жизни может быть тесно связана с репродуктивным успехом, и таким образом механизмы, препятствующие старению и потере репродуктивной функции, будут строго контролироваться естественным отбором. Именно это и происходит с видами, обитающими в благоприятных условиях.

Например, если вид достаточно защищен от хищников – живет на деревьях, в пещерах, подземных убежищах или на глубине океана, летает, характеризуется колониальным образом жизни либо обладает большими размерами тела, – естественный отбор эффективно удаляет из популяции все варианты генов, которые имеют отсроченные вредные последствия для здоровья и обусловливают старение, прежде всего репродуктивное. Поэтому такие виды, как киты, черепахи, некоторые рыбы и птицы, отличаются завидным долголетием относительно всех других видов животных и способны оставлять потомство в течение долгих лет. Если бы люди жили в благоприятных условиях не последние сто лет, а десятки тысяч лет, то со временем мы тоже, возможно, приобрели бы защитные механизмы, обеспечивающие пренебрежимое старение.

Если особи вида истребляются в большом количестве хищниками, индивидуумы озабочены как можно более ранним оставлением потомства. В этом случае варианты генов с отсроченными вредными последствиями не отсекаются эволюционным отбором, так как не успевают проявиться и повлиять на воспроизводство потомства.

По этой причине крысы, мыши, дрозофилы, почвенные нематоды и многие другие животные являются быстро стареющими видами.

Несмотря на то что старение эволюционно не запрограммировано, оно проявляется у каждого человека.

Американский биогеронтолог Михаил Благосклонный полагает, что старением управляет квазипрограмма, являющаяся бессмысленным побочным следствием реализации генетически запрограммированного индивидуального развития. После своего выполнения программа развития выключается не полностью, и эта своеобразная «инерция» приводит к разрушительным последствиям.

Образно выражаясь, перестав расти в высоту, человек начинает расти в ширину. Старение начинается с гиперфункции на клеточном уровне. В старой, больше не делящейся клетке активизируются процессы синтеза белков, регулируемые особыми ферментами, роль которых в ходе развития заключалась в организации роста и деления клеток. Клетка увеличивается в размерах, синтезирует больше белка и подает сигналы к росту соседним клеткам.

Когда старых клеток много, функции ткани, состоящей из них, изменяются. Не изнашивание, а болезненное разрастание и гиперфункция клеток вызывают атеросклероз, ишемию, инфаркты миокарда и инсульты, остеопороз и другие возрастные заболевания. Недаром ограничительная диета, за счет которой снижается рост численности старых клеток, способствует долголетию.

Ученые сходятся во мнении, что генетическая программа старения, по-видимому, отсутствует, однако существует особая эволюционная программа долгожительства. Она возникла в ходе эволюции для переживания экстремальных внешних воздействий, таких как перегрев, переохлаждение, снижение калорийности питания. Когда условия для рождения потомства неблагоприятны, более оправданно использовать ресурсы организма на то, чтобы переждать «черную полосу», чтобы приступить к размножению позже. В условиях стресса эта программа позволяет организму замедлить старение и превысить обычную для него продолжительность жизни путем вступления в «режим поддержания». Организм тратит меньше сил на синтез белков, рост и деление клеток, приостанавливает репродукцию, а высвобожденные ресурсы направляет на повышение стрессоустойчивости. Дополнительная устойчивость позволяет не только успешно противостоять неблагоприятным воздействиям внешней среды, но и справляться с внутренними ошибками, ведущими к старению. За последние два десятилетия ученым удалось найти сотни мутаций, продлевающих продолжительность жизни и увеличивающих устойчивость к повреждениям и стрессам у различных живых существ. По-видимому, искусственно вызванные мутации, приводящие к увеличению продолжительности жизни, влияют на программу долгожительства таким образом, что особи переходят в «режим поддержания» уже независимо от изменения условий внешней среды. Кстати, некоторые геропротекторы (вещества, замедляющие старение) способны целенаправленно включать «режим поддержания», способствуя продлению жизни, но об этом – в последующих главах.

Идея программы долгожительства во многом пересекается с концепцией «гормезиса». Гормезис – это стимулирующее воздействие стресса малой силы, в то время как при большой силе тот же стресс может быть губительным. Это своеобразное «закаливание», тренировка защитных систем, только на клеточном уровне. Гормезис могут вызывать тяжелые металлы, ионизирующая и УФ-радиация, гипергравитация, гиперосмотический шок. По-видимому, возникнув в эволюции для выживания популяции в условиях экстремальных температур и кратковременного голодания, молекулярные и клеточные механизмы устойчивости к неблагоприятным факторам среды могут справляться и с другими стрессорами, играющими роль в старении. Но, конечно же, не спешите к ближайшей атомной электростанции «подзаряжаться молодостью»: для достижения позитивного влияния воздействие должно быть подобрано индивидуально и очень точно, а современный уровень развития науки пока не позволяет провести соответствующие расчеты и обеспечить необходимый уровень безопасности.

Приведу таблицу, где я кратко обобщил точки зрения на «Запрограммированность старения» (табл. 4).

Таблица 4. Точки зрения на запрограммированность старения

Миф 7

Свободные радикалы – основная причина старения

Свободнорадикальная теория старения родилась в 1956 году, когда Дэнхем Харман опубликовал знаменитую статью «Старение: теория, основанная на свободных радикалах и радиационной химии», которая была процитирована более 5500 раз. Поясним для читателя, что свободные радикалы – это химически крайне активные формы кислорода. Митохондрии – «электростанции» клетки – в ходе производства энергии создают постоянный поток свободных радикалов, являющихся побочным продуктом их работы. Будучи химически гиперактивными, они начинают взаимодействовать с окружающими структурами и веществами, повреждая их, что наносит клетке вред, так как каждый ее элемент должен иметь строго определенную структуру и химический состав для нормальной работы.

Итак, что же попытался выяснить Харман?

В экспериментах, выполненных на мышах, ему удалось доказать, что диета, чрезмерно богатая быстро окисляемыми полиненасыщенными жирными кислотами (которые в избытке содержат, например, подсолнечное, кукурузное, соевое и рапсовое масло), является канцерогенной. Он стал первым исследователем, который пытался доказать потенциальные геропротекторные свойства антиоксидантов – веществ, которые могут химически связываться со свободными радикалами и нейтрализовать их вредные свойства. Он знал, что радиация повреждает ткани, продуцируя огромное количество свободных радикалов. Поэтому он применил в качестве антиоксидантов известные к тому времени радиопротекторы, вещества, снижающие вред от облучения. В частности, был использован 2-меркаптоэтиламин. Подопытные мыши жили в среднем на 12 % дольше, однако продления максимальной продолжительности жизни (что свидетельствовало бы о замедлении старения) добиться не удалось. Для объяснения этого факта Харман выдвинул гипотезу о неспособности искусственных антиоксидантов проникать в очаг образования свободных радикалов – митохондрию.

Академик Н. М. Эммануэль, развивавший свободнорадикальную теорию старения в 1970-e годы в СССР, и его сотрудники тоже искали антиоксиданты-геропротекторы, но продолжительность жизни под их действием существенно не менялась. Даже такой всем известный и активно продвигаемый антиоксидант, как коэнзим Q10, не продлевает жизнь в специально проведенных модельных экспериментах, а разрекламированные витамины-антиоксиданты Е, А и С при переизбытке и вовсе ее укорачивают, в частности помогая выживать раковым клеткам.

Антиоксиданты – не панацея

Датские ученые, опубликовавшие результаты своего исследования в Journal of The American Medical Association, обнаружили, что люди, которые принимали три антиоксиданта: бета-каротин, витамин Е и высокую дозу витамина А, не только не увеличивали свою продолжительность жизни, а, наоборот, подвергались повышенному риску смерти. Такие выводы были сделаны по результатам 78 исследований антиоксидантных добавок, опубликованных в период между 1977 и 2012 годами. В испытаниях участвовало около 300 000 взрослых людей, средний возраст которых составлял 63 года.

«Это исследование подтверждает то, что нам и так было известно. Антиоксидантные добавки не являются эффективным спасением жизни людей и не делают их здоровее», – сказал доктор Питер Коэн, эксперт по безопасности биологически активных добавок и эксперт компании Cambridge Health Alliance.

Современный виток интереса к геропротекторным свойствам перехватчиков свободных радикалов возник благодаря труду большой группы ученых под руководством академика В. П. Скулачева. Как биоэнергетик (ученый, изучающий процессы выработки, распределения и использования энергии в живом организме), Владимир Петрович всю жизнь посвятил изучению функционирования митохондрий, что позволило ему изобрести антиоксидант, способный, как мечтал Харман, проникать в митохондрии, перехватывая радикалы на месте их массового зарождения. Однако максимальная продолжительность жизни в экспериментах, выполненных на животных из разных эволюционных групп, под действием иона Скулачева существенно не изменялась.

УЗНАЙ БОЛЬШЕ

Многие вещества, которые увеличивают жизнь модельным животным, действительно обладают некоторой способностью гасить свободные радикалы в химических реакциях вне живой клетки, в пробирке. Но, как отмечает биофизик В. К. Кольтовер, когда они попадают в клетку, их так мало, что они не могут конкурировать со встроенными защитными механизмами живого организма наподобие фермента супероксиддисмутазы (этот фермент в нашем организме является главным антиоксидантом, именно он способствует связыванию кислородных радикалов). Антиоксидантное действие геропротекторов не играет заметной роли в живом организме, однако многие из них могут стимулировать активность генов стрессоустойчивости клетки (например, вызвать усиленное производство нашей собственной супероксиддисмутазы) или предупредить образование вредных белков, что и обеспечивает замедление старения и продление жизни. Например, байкалеин, компонент некоторых лекарственных растений, продлевает жизнь нематодам на 54 % (максимальную продолжительность жизни – на 24 %). Байкалеин проявляет способность перехватывать свободные радикалы в пробирке, однако в клетке он также подавляет активность токсичных ферментов (липоксигеназы, циклооксигеназы, индуцированной синтазы оксида азота), которые усиливают склонность к воспалительным процессам, и активируют собственные антиоксидантные белки клетки (NRF-2), включая их в борьбу со свободными радикалами.

«В пробирке» изучены антиоксидантные свойства такого большого количества полезных веществ, что создается впечатление, будто эти свойства изучали только для того, чтобы отдать дань устаревшей теории, ведь ранее все старение было принято объяснять свободными радикалами, а антиоксиданты считались панацеей от проблем старости. Впрочем, грех нам жаловаться, так как в результате этих исследований мы получили много любопытных научных данных. Это заставило ученых внимательнее присмотреться к свободным радикалам и их роли в поддержании здоровья.

Наибольшее удивление вызывают даже не низкий геропротекторный отклик известных антиоксидантов. Интереснее всего то, что в небольших концентрациях сильные яды со свободнорадикальным механизмом действия, например паракват, способны вызывать у некоторых подопытных животных продление жизни до 20 %. Как говорил Фридрих Ницше, «что нас не убивает, делает нас лишь сильнее».

У некоторых модельных животных искусственное удаление генов, которые образуют такие ферменты, как супероксиддисмутаза, защищающие клетки от свободных радикалов, не только не снижает, но даже продлевает жизнь. Это явление получило название «митогормезис», которым обозначают защитное и регуляторное действие определенных митохондриальных свободных радикалов. Некоторые из них необходимы для стимуляции защитных реакций клетки, процессов передачи сигналов внутри и между клетками, в частности, для активации внутриклеточных ферментов, управляющих процессами роста и развития клетки. Еще один свободный радикал, оксид азота (NO), имеет большое значение для межклеточной сигнализации, участвуя в расширении кровеносных сосудов, эрекции полового члена, иммунном ответе, передаче нервного импульса. Таким образом, определенные свободные радикалы в малых дозах являются необходимыми и способствуют долголетию, тогда как в избытке они же токсичны и ускоряют старение.

Несколько лет назад при исследовании спортсменов было показано, что прием антиоксидантов перед физическими нагрузками не позволяет сформироваться тренированности. В недавнем исследовании 2014 года сочетание приема антиоксидантов с воздействием некоторых геропротекторов (в частности, D-глюкозамина, хорошо знакомого людям, заботящимся о состоянии суставов) отменяло действие последних и не вызывало увеличения продолжительности жизни.

Если значимость перехвата антиоксидантами свободных радикалов в живой клетке ставится под сомнение по сравнению с собственными защитными системами клетки, то более весомым доказательством справедливости свободнорадикальной теории могло бы стать увеличение продолжительности жизни при искусственной активации собственных антиоксидантных ферментов. В ряде ранних работ было показано, что сверхактивация генов антиоксидантных белков вызывает увеличение продолжительности жизни. Однако позже оказалось, что результаты не воспроизводятся и связаны с неточностями в постановке экспериментов – с заниженной продолжительностью жизни в контрольных группах животных. В других экспериментах, на дрожжах, дрозофилах и мышах, сверхактивация антиоксидантных ферментов либо не вызывала отклика, либо сокращала длительность жизни.